廣州博濟(ji)醫藥(yao)生(sheng)物技術(shu)股(gu)份有限公司
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博濟(ji)醫藥(yao)始終堅持“誠實底底真、守(shou)信才刚刚、專(zhuan)業可可可、權威”的(de)經營理念我高我,截至2018年6月末囧囧,公司累計為(wei)客戶提供臨(lin)床研究服務500余(yu)項昨差昨,基(ji)本涵(han)蓋(gai)了(liao)藥(yao)物治(zhi)療的(de)各(ge)個專(zhuan)業領域;累計完成臨(lin)床前研究服務300多項她她她。經過十五年的(de)發(fa)展法办法,博濟(ji)醫藥(yao)在技術(shu)實力懒慵、服務質(zhi)量影状影、服務範圍姐青、營業收入大大大、團(tuan)隊建設等que)矯娑家(jia)氧疑砦wo)國(guo)CRO公司的(de)領先位置要要要,成為(wei)我(wo)國(guo)本jiu)鏈笮xing)CRO公司的(de)龍頭企業未未级。
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  • 袁來如此(ci)∣ 大分子you)sheng)物分zhi)齦怕郟ㄆ下(xia))︰ LBA測定(ding)抗體藥(yao)物與其靶標的(de)總/游離濃度
    2021/05/07
    此(ci)前手手随,“袁來如此(ci)”專(zhuan)欄就(jiu)抗體藥(yao)物和靶標生(sheng)物分zhi)鍪蕕de)具體應用(yong)以yue)Ab和L的(de)結合(he)可能產(chan)生(sheng)的(de)問題(ti)展開了(liao)詳細(xi)介紹(袁來如此(ci)∣大分子you)sheng)物分zhi)齦怕郟ㄆ)上︰LBA測定(ding)抗體藥(yao)物與其靶標的(de)總/游離濃度)大椅,本期將(jiang)延續上期內容(rong)teen,重點關(guan)注抗體藥(yao)物的(de)定(ding)量和靶配體的(de)生(sheng)物分zhi)齜椒fa)次场观。“袁來如此(ci)”專(zhuan)欄系廣州博濟(ji)醫藥(yao)微信公眾號打造的(de)科普學術(shu)專(zhuan)欄fu) 諶rong)均為(wei)博濟(ji)醫藥(yao)子公司深圳(chou)博瑞副總經理袁智博士原(yuan)創都都都。4.抗體藥(yao)物的(de)定(ding)量分zhi)齜椒fa)雖然可以設計LBA用(yong)來測量mAbfree或mAbtotal稀稀稀,但受試yue)料(liao)拗zhi)一一一、樣本稀釋(shi)等影響怪怪怪,並不(bu)能確(que)定(ding)該(gai)方法(fa)是否僅僅測定(ding)mAbfree怕怕怕。因(yin)此(ci)兄兄,可以采取測定(ding)mAbtotal的(de)策(ce)略全全听。mAbtotal和mAbfree的(de)分zhi)齜椒fa)見表6回猪猪,典型(xing)的(de)ELISA檢(jian)測格式見圖2次怒次。表6. 設計用(yong)于測定(ding)推定(ding)的(de)總體和游離的(de)單克隆抗體的(de)測試格式圖 2. 典型(xing)的(de)測定(ding)mAbtotal或mAbfree的(de)ELISA示意圖可期。mAbtotal的(de)測定(ding)方法(fa)︰a. mAbtotal︰捕(bu)獲抗體non-inhibitory anti-CDR亡死亡,檢(jian)測抗體anti-hu IgG三唐唐。b. mAbtotal︰與L預孵育轉化為(wei)mAbtotal-L小小,捕(bu)獲抗體non-inhibitory anti-L中中中,檢(jian)測抗體anti-human IgG 或non-inhibitory anti-CDR一一。mAbfree的(de)分zhi)齜椒fa)︰c.二價(jia)mAbfree:與L作(zuo)為(wei)捕(bu)獲及檢(jian)測的(de)橋接分zhi)齜椒fa)实愤实。d.用(yong)于二價(jia)和單價(jia)的(de)mAbtotal-L的(de)捕(bu)獲與檢(jian)測城城。通用(yong)格式:用(yong)于測量mAbtotal由(you)于特異(yi)性試yue)鐐∧隳恪J遣bu)可及的(de)内市内,所以在臨(lin)床前階段通常采用(yong)測定(ding)mAbtotal的(de)“通用(yong)”分zhi)齜椒fa)要砸。為(wei)了(liao)與試驗物種(zhong)IgGs的(de)交叉反cong)ψ鐶』  梢允褂yong)抗輕鏈(anti-light-chain)和/或亞型(xing)特異(yi)性(subclass-specific)試yue)粒 繽的(de)a已已、b使用(yong)抗Fc試yue)粒〔挪挪拧M de)方法(fa)可以za)yong)于多種(zhong)動物和不(bu)同的(de)候選(xuan)藥(yao)物过过过,但是對za)諉扛鑫鎦zhong)弟俩,仍然需要驗證(zheng)每個mAb方法(fa)要要。“通用(yong)”分zhi)齜椒fa)可以作(zuo)為(wei)一種(zhong)“現成的(de)(off-the-shelf)”方法(fa)使用(yong)战算算,在早期開發(fa)中(zhong)上上,僅需要很少的(de)優化(在確(que)定(ding)特定(ding)的(de)測試試yue)林 埃÷H歡 庵zhong)zhi)袷降de)分zhi)齜椒fa)不(bu)適用(yong)于臨(lin)床樣本的(de)檢(jian)測大大大,因(yin)為(wei)其中(zhong)含有mg/mL級別(bie)的(de)人(ren)體內源性IgG的(de)干擾掌掌手,需要外加待測物恋恋恋,回收實驗評價(jia)來確(que)認無(wu)內源性組(zu)分的(de)干擾些些。此(ci)外他他他,該(gai)方法(fa)對活性(active)mAb藥(yao)物沒有特異(yi)性全完站,但可能會與變(bian)性了(liao)的(de)(denatured)物物、化學或蛋白黴(mei)降dao)?蟺de)mAb發(fa)生(sheng)反cong)γ伞;?古潿願袷用(yong)于mAbtotal或mAbfree的(de)分zhi)齷?古潿緣de)格式使用(yong)的(de)非qie)種(zhong)zhi)性抗CDR抗體試yue)粒 固迨約(yue)潦侗bie)mAb超可變(bian)區域上不(bu)參與L結合(he)位點的(de)抗原(yuan)表位)和通用(yong)試yue)練椒fa)是qie)恢zhong)可以za)yong)于臨(lin)床樣本的(de)檢(jian)測方法(fa)(例如,圖2a使用(yong)anti-mAb試yue)粒《妓糠ⅰT諏lin)床樣本中(zhong)我我,這種(zhong)互補決定(ding)區域(complementarity-determining regions动动静,CDR)的(de)抗原(yuan)表位不(bu)會出現在內源性人(ren)類IgG上4149。但是卻很難獲得這樣的(de)non-inhibitory anti-CDR mAb試yue)辆咕埂A磽猓 綣褂yong)多克隆抗體試yue)粒 諞yao)物開發(fa)項目的(de)生(sheng)命周期中(zhong)她她,維護試yue)僚ci)間的(de)一致性也是qie)桓鎏粽缴蔽疑薄6蘊匾yi)于mAbfree的(de)測試格式类类类,一對試yue)林zhong)至少有一個試yue)簾匭胗氪  de)同一位點結合(he)什什。這些試yue)量贍蓯怯競爭(zheng)結合(he)的(de)anti-idiotypic抗體(即inhibitory anti-ids)或者是L本身(圖2c显显青, d)刮鱼刮。這種(zhong)分zhi)齜絞降de)一個變(bian)種(zhong)源自試yue)戀de)組(zu)合(he)應用(yong)(例如仇仇仇,“橋接bridging”格式中(zhong)种上种,使用(yong)相同的(de)試yue)斂bu)獲和檢(jian)測mAb光光顾,L作(zuo)為(wei)捕(bu)獲試yue)粒 nti-idiotypic抗體進行結合(he)檢(jian)測应应什,反之亦然)边边边。橋接格式的(de)一個優點是為(wei)了(liao)能夠被檢(jian)測到(dao)走走,mAb必須要有兩個functionally free結合(he)位點归心种。使用(yong)L的(de)捕(bu)獲方式要求mAb只有一個供檢(jian)測的(de)游離結合(he)位點赖此此,並且(qie)對za)衛牒筒糠鐘衛氳de)藥(yao)物都有特異(yi)性捕抓。但分zhi)黿  揮薪沂菊飭街zhong)形式的(de)相對比(bi)例生生。 圖 2. 典型(xing)的(de)測定(ding)mAbtotal或mAbfree的(de)ELISA示意圖在mAbfree的(de)競爭(zheng)式分zhi)齦袷街zhong)镇压,標記的(de)mAb(例如biotin或horseradish peroxidase標記的(de))允許與樣本中(zhong)未標記的(de)mAb競爭(zheng)她她辞,以結合(he)特定(ding)的(de)捕(bu)獲試yue)两唇唇础1曇塹de)mAb的(de)數量將(jiang)與樣本中(zhong)mAb的(de)數量成反比(bi)他他他。但是競爭(zheng)式方法(fa)可能不(bu)如非競爭(zheng)式方法(fa)的(de)穩(wen)健性好熔大熔。獲得mAbfree真(zhen)正價(jia)值的(de)挑戰雖然mAbfree代表擁有物活性的(de)形式性性性,是qie)┐ ρ?jia)們的(de)首選(xuan)求求,但實際上爽爽爽,即使是設計良(liang)好的(de)分zhi)齜椒fa)你像像,對體內mAbfree濃度的(de)定(ding)量也存在著(zhou)挑戰性靠无靠。正如《結合(he)平衡和對mAbtotal/mAbfree分zhi)齜椒fa)的(de)挑戰》中(zhong)所討論的(de)寻寻寻,樣品采集條件瓶水瓶、處理過程或分zhi)齜椒fa)都可以對平衡做(zuo)出干擾影響绽绽存,改(gai)變(bian)mAbfree的(de)比(bi)例发发发。作(zuo)為(wei)替代方法(fa)对对对,樣品中(zhong)mAbfree战战战、Lfree和mAb-L的(de)濃度可由(you)mAbtotal和Ltotal來計算(suan)变变变。但是計算(suan)是qie)雲膠夥匠濤wei)基(ji)礎的(de)很爱爱,這需要對體內平衡解離常數(Kd)有很好的(de)估lang)suan)登藜。因(yin)為(wei)動態平衡將(jiang)隨著(zhou)不(bu)同的(de)mAb和相應的(de)L濃度而發(fa)生(sheng)變(bian)化两两,所以需要在存在過量L的(de)情況下(xia)檢(jian)測mAb红红种,然後根據經驗判定(ding)它確(que)實是mAbtotal或mAbfree的(de)測試方法(fa)零零。圖3展示了(liao)測試L對mAb干擾的(de)示例旧旧旧。以不(bu)同的(de)摩爾比(bi)預孵育L和mAb占占少,達(da)到(dao)平衡後横横横,用(yong)特定(ding)ELISA來測定(ding)mAb的(de)濃度异株异。以L/mAb的(de)摩爾比(bi)為(wei)X軸米米百,抑zhong)zhi)率為(wei)Y軸繪圖环环。對za)Abfree的(de)測定(ding)片片,IC50將(jiang)接近1困困。但需要注意的(de)是白出出,用(yong)于測試的(de)重組(zu)L可能不(bu)能完全(quan)與其內源性形式一樣地結合(he)mAbfree话落落,而導致IC50偏離真(zhen)實值呆我呆。圖 3. L干擾mAb的(de)測試天相。a. mAbfree的(de)分zhi)齜椒fa)的(de)示例︰L/mAb摩爾比(bi)在大約(yue)0.7時的(de)抑zhong)zhi)率為(wei)50%;b. mAbtotal的(de)分zhi)齜椒fa)的(de)示例︰L/mAb摩爾比(bi)約(yue)為(wei)300時额额,抑zhong)zhi)率為(wei)50%自自。此(ci)外二二斤,選(xuan)擇一致和穩(wen)健的(de)分zhi)齜椒fa)來支持mAb產(chan)品的(de)臨(lin)床開發(fa)也很重要她她。如果需要改(gai)變(bian)方法(fa)扮打打,應同時使用(yong)外加藥(yao)物的(de)樣本和真(zhen)實的(de)研究樣本進行方法(fa)比(bi)較马马马,以確(que)定(ding)改(gai)變(bian)分zhi)齜椒fa)對PK數據的(de)影響都都都。5.靶配體的(de)生(sheng)物分zhi)齜椒fa)總靶標配體(Ltotal)的(de)分zhi)齜椒fa)Ltotal展示了(liao)有關(guan)mAb對L累積(ji)的(de)影響的(de)信息扇扇。由(you)于mAb的(de)半(ban)衰期通常比(bi)循環系di)持zhong)L的(de)半(ban)衰期長(chang)状况,給藥(yao)後形成的(de)mAb-L可能不(bu)會像Lfree那樣快(kuai)速清(qing)除(chu)我我我。此(ci)外七开开,在某(mou)些情況下(xia)傻呆傻,作(zuo)為(wei)給藥(yao)後的(de)響應都都,膜(mo)受體形式中(zhong)L表達(da)的(de)上調或可溶性L的(de)合(he)成可能增加血液循環中(zhong)L的(de)濃度二二二。用(yong)于Ltotal的(de)分zhi)齜椒fa)有多種(zhong)加加。表7列(lie)舉了(liao)相關(guan)方法(fa)並總結了(liao)這些方法(fa)的(de)應用(yong)和局限性咧咧直。表7.臨(lin)床前和臨(lin)床開發(fa)階段中(zhong)乎乎,測定(ding)Ltotal的(de)方法(fa)典型(xing)的(de)用(yong)于Ltotal的(de)分zhi)齜椒fa)如圖4所示前这前。為(wei)了(liao)測定(ding)Ltotal881168,可以使用(yong)針對za)Ab不(bu)同的(de)特異(yi)性抗原(yuan)表位的(de)抗L抗體(非qie)種(zhong)zhi)性)(圖4b)盈。在這種(zhong)方法(fa)中(zhong)练没练,如果抗L試yue)劣Ab的(de)識別(bie)區域重疊宛宛一,mAb可能會干擾分zhi)觶 賈錄jian)測值偏低(di)缺缺。相反赤龙,mAb可能與L形成復(fu)合(he)物说这说,並增強(qiang)檢(jian)測信號老老道,導致檢(jian)測值偏高缜缜缜。對za)詵治(zhi)total來ci)擔  shi)樣本可能會增加mAb-L復(fu)合(he)物的(de)解離大大,也可使用(yong)預處理將(jiang)結合(he)型(xing)的(de)L轉化為(wei)Lfree(圖4a)逃逃我。分離方法(fa)(dissociation methods)取決于mAb對za)的(de)變(bian)性(relative denaturation)444。圖4.典型(xing)的(de)Ltotal夾心(xin)式ELISA方法(fa)示意圖. a. 實驗前的(de)預處理解離mAb-L復(fu)合(he)物他他。B. 未進行預處理解離原本本。符號與圖2a威听威、b相同改进改。游離靶標配體Lfree的(de)分zhi)齜椒fa)在給藥(yao)過程中(zhong)打边边,監測Lfree對確(que)定(ding)有效劑量具有重要意義自自自。試yue)戀de)選(xuan)擇對Lfree分zhi)齙de)影響與對mAbfree相似拳拳,但更加復(fu)雜(za)地体地。在許多情況下(xia)展展两,與膜(mo)結合(he)的(de)L相比(bi)进进,組(zu)織中(zhong)的(de)可溶性L含量較低(di)回回,可能需要高靈敏度的(de)分zhi)齜椒fa)來測定(ding)Lfree的(de)正常水平姐泪姐。在大多數情況下(xia)被打被,mAb/L的(de)高摩爾比(bi)對給藥(yao)後Lfree定(ding)量分zhi)齙de)準確(que)度造成了(liao)一定(ding)的(de)阻礙显显地。但即便如此(ci)明明,仍可獲得Lfree的(de)相對趨勢(shi)晴晴晴,以提供有關(guan)mAb的(de)影響和維持所需的(de)Lfree水平等有價(jia)值的(de)信息情情事。表8總結了(liao)臨(lin)床前和臨(lin)床階段用(yong)于測定(ding)Lfree的(de)方法(fa)我逗,圖5展示了(liao)典型(xing)的(de)測定(ding)Lfree的(de)分zhi)齜椒fa)剑剑剑。特異(yi)性的(de)抑zhong)zhi)性抗L抗體或mAb(或mAb模擬(ni)物)可作(zuo)為(wei)捕(bu)獲試yue)粒 匾yi)性的(de)非qie)種(zhong)zhi)性抗L抗體可作(zuo)為(wei)檢(jian)測試yue)粒ㄍa)一一一。但是解離結合(he)形式的(de)L(bound form of L)的(de)樣本處理步驟和分zhi)鎏跫贍芑岬賈錄jian)測值偏高(見《結合(he)平衡和總/游離型(xing)分zhi)齙de)挑戰》)迎光迎。表8. 測定(ding)游離靶標配體的(de)方法(fa)圖5. 典型(xing)的(de)測定(ding)Lfree的(de)夾心(xin)式ELISA示意圖开开开。a.無(wu)預處理分離;b.在ELISA之前麟去麟,使用(yong)μ-affinity柱子分離游離的(de)和結合(he)的(de)L认他认。符號與圖2a中中中、b中(zhong)相同突突突。另一種(zhong)方法(fa)是通過分子you)浮 滔 腿』蚯qin)和分離法(fa)情性情,在LBA分zhi)鮒 埃 qu)除(chu)結合(he)形式的(de)L(圖5b带雨雨,如使用(yong)G蛋白人人人、A蛋白或抗人(ren)FC柱)一一一。然而他他,由(you)于柱子或過濾器表面的(de)吸附作(zuo)用(yong)房房,這些額外的(de)步驟可能會帶來ci)蟛睿 qie)在這些分離過程中(zhong)也可能會發(fa)生(sheng)解離药药。因(yin)此(ci)去去去,Lfree的(de)數據只能顯示出相對的(de)趨勢(shi)捡捡,而不(bu)能作(zuo)為(wei)絕對的(de)定(ding)量結果荣道。在使用(yong)樣本制(zhi)備方法(fa)開發(fa)Ltotal和Lfree測定(ding)方法(fa)的(de)時候像像间,需要重點評估在預期濃度que)段 詰de)Lrecovery(L的(de)回收率)以yue)霸讜?謨謝蠣揮Ab的(de)基(ji)質(zhi)中(zhong)合合,評估來自樣本基(ji)質(zhi)和其它相關(guan)結合(he)蛋白的(de)干擾前前方。重要的(de)是qie) que)認在使用(yong)最終方法(fa)時測定(ding)的(de)值是Ltotal還是Lfree机机。可以采用(yong)不(bu)同mAb/L摩爾比(bi)進行干擾測試属属于,類似于圖3所示的(de)實驗‘‘‘。圖 3. L干擾mAb的(de)測試靶標配體的(de)相對測定(ding)方法(fa)測定(ding)靶標配體 (Ltotal或者Lfree)可以提供一些重要的(de)信息聚聚聚,包括證(zheng)明mAb與L的(de)體內結合(he)百百数、靶點佔用(yong)率入入手、有效的(de)mAb濃度以yue)K/PD關(guan)系宝宝。測定(ding)L的(de)準確(que)度取決于標準ji)握眨 bi))物和試yue)戀de)質(zhi)量略略。當不(bu)能獲得內源性L的(de)標準ji)握眨 bi))物時满满,可以使用(yong)重組(zu)或合(he)成的(de)L標準ji)握眨 bi))物料料料。定(ding)量的(de)準確(que)度取決于標準ji)握眨 bi))物與內源性待測物這二者與測試試yue)兩岷he)的(de)相對活性(relative binding activity)蹋。在分zhi)齜椒fa)驗證(zheng)的(de)過程中(zhong)京北,應評估Ltotal的(de)平行性数复数,以確(que)定(ding)該(gai)方法(fa)是否能像標準ji)握眨 bi))物一樣識別(bie)內源性的(de)L迎上上。如果缺乏(fa)平行性數據值值,該(gai)分zhi)齜椒fa)只能是半(ban)定(ding)量的(de)种种种,所產(chan)生(sheng)的(de)數據必須在此(ci)背景下(xia)進行解釋(shi)话此话。當沒有足夠高濃度的(de)內源性L樣本來評估平行性時腾腾难,解釋(shi)數據時應該(gai)謹慎(shen)使用(yong)絕對濃度這樣的(de)術(shu)語小舞小。在這種(zhong)情況下(xia)老老老,L的(de)相對變(bian)化趨勢(shi)將(jiang)更加可靠都都都。6.結論和觀(guan)點為(wei)了(liao)適當地使用(yong)和解釋(shi)生(sheng)物分zhi)鍪藎 liao)解數據的(de)可靠性和局限性是至關(guan)重要的(de)闹人。在LBA方法(fa)中(zhong)太太太,捕(bu)獲和檢(jian)測試yue)潦薔齠ding)該(gai)方法(fa)的(de)特異(yi)性(針對za)衛氳de)年年年、結合(he)的(de)或總濃度的(de)特異(yi)性)的(de)關(guan)鍵(jian)組(zu)成成分引引引。理解mAb/L的(de)比(bi)值和動態平衡對za)諮xuan)擇最合(he)適的(de)格式進行方法(fa)開發(fa)是至關(guan)重要的(de)愣住禁。此(ci)外封封封,在疾(ji)病模型(xing)或特定(ding)患者群體中(zhong)光光,靶標配體的(de)狀況可能與健康對照群體有著(zhou)非常不(bu)同的(de)情況暖融融,所以了(liao)解在不(bu)同物種(zhong)和疾(ji)病狀ci) zhong)出現的(de)mAb/L比(bi)值的(de)可變(bian)性也很重要位位前。即使擁有高度表征的(de)試yue)粒 燦Ωgai)理解mAb-L在體內是qie)遠  膠獾de)方式存在的(de)他考他,因(yin)此(ci)體外(ex vivo)的(de)測試條件(例如樣本稀釋(shi)和孵育時間)會影響mAb和L的(de)定(ding)量以yue)八橇秸咧 淶de)平衡循迹迹,可以通過研究mAb-L平衡胡闹胡,分zhi)霾僮zuo)步驟凡凡凡,評估實驗結果心记,來判斷它們是否真(zhen)實反cong)沉liao)研究樣本中(zhong)的(de)結合(he)關(guan)系(binding relationships)住住。本文的(de)表格中(zhong)所列(lie)出的(de)樣品處理策(ce)略和定(ding)量方法(fa)药一药,經常適用(yong)于方法(fa)開發(fa)怪点点,其目的(de)是定(ding)量分zhi) 衛耄ree)的(de)换换代、總體(total)的(de)和結合(he)了(liao)(bound)的(de)mAb和L的(de)各(ge)種(zhong)形式要早。mAb和L的(de)濃度數據一般用(yong)來在藥(yao)物開發(fa)的(de)不(bu)同階段幫助做(zuo)出具體的(de)決策(ce)语语。在臨(lin)床前研究中(zhong)现真真,可能沒有相關(guan)試yue)劣yong)于開發(fa)定(ding)量mAbfree的(de)方法(fa)法并法。mAbfree和mAbtotal(當沒有檢(jian)測mAbfree的(de)方法(fa)時)的(de)定(ding)量數據將(jiang)用(yong)于評估系di)潮├讀時間過程與毒性研究結果的(de)關(guan)系要禁,並預測人(ren)體起始劑量的(de)安全(quan)余(yu)量真认常。通常情況下(xia)搂搂搂,mAb給藥(yao)的(de)劑量會使得血液中(zhong)mAb的(de)濃度遠超L上上,因(yin)而mAbtotal與mAbfree相近並可以作(zuo)為(wei)mAb活性的(de)指(zhi)標啦啦谢,進而基(ji)于PK-PD模型(xing)計算(suan)來決定(ding)采用(yong)多大劑量迅迅捷。在臨(lin)床評估中(zhong)我坏我,會使用(yong)特定(ding)試yue)斂舛ding)mAbfree或mAbtotal以描(miao)述mAb藥(yao)物在人(ren)體中(zhong)的(de)分布(bu)情況判判判,並將(jiang)mAb的(de)暴露量與其安全(quan)性和有效性聯(lian)系起來过放过。同時电笑电,也有助于更好地理解mAb-L的(de)動力學血血流,為(wei)後期臨(lin)床研究時選(xuan)擇給藥(yao)方案提供相關(guan)信息小小小。在藥(yao)物開發(fa)中(zhong)入入他,越來越多的(de)研究人(ren)員選(xuan)擇使用(yong)靶標配體(L)的(de)濃度數據來指(zhi)導決策(ce)伙伙。例如村村中,Lfree的(de)數據可用(yong)于指(zhi)導給藥(yao)劑量和頻率的(de)選(xuan)擇要什要。對L動力學的(de)理解有助于確(que)定(ding)維持zhi)芴逭加yong)率所需的(de)mAbfree的(de)有效濃度形但形。在許多情況下(xia)关关关,由(you)于Lfree的(de)濃度很低(di)这这这,並且(qie)可能隨分zhi)鎏跫de)變(bian)化而變(bian)化懒懒白,定(ding)量數據可能是不(bu)可靠的(de)他他他。另一種(zhong)方法(fa)是qiang)疾(ji)楦yao)後Lfree的(de)變(bian)化趨勢(shi)人人活,而不(bu)是qie)覽燈渚災怠total提供了(liao)mAb活性的(de)證(zheng)據除除除,此(ci)外请别请,如果mAbL的(de)結合(he)改(gai)變(bian)了(liao)靶點表達(da)量(例如L的(de)高度積(ji)累)一一一,可能需要提醒(xing)研究人(ren)員注意安全(quan)性的(de)問題(ti)我我我。可以在PK/PD模型(xing)中(zhong)道道歉,使用(yong)Ltotal來推斷Lfree的(de)濃度奈奈奈。根據Ltotal天天、Lfree以yue)Abfree或者mAbtotal的(de)適當信息起起她,通過PK/PD建模來估計Lfree的(de)體內結合(he)親(qin)和力和抑zhong)zhi)作(zuo)用(yong)带带带,這可能有助于給藥(yao)劑量和頻率的(de)選(xuan)擇序序序。由(you)于待測物的(de)形態(游離/總/復(fu)合(he)穷穷,free/total/complex)和用(yong)于定(ding)量kong)廡┬翁 de)生(sheng)物分zhi)齜椒fa)會影響藥(yao)物暴露量-時間過程的(de)確(que)定(ding)说桃,因(yin)此(ci)在整個藥(yao)物開發(fa)計劃的(de)背景下(xia)减减减,對生(sheng)物分zhi)鍪蕕de)解釋(shi)保持一致是至關(guan)重要的(de)授传传。此(ci)外课课,設計能夠解決相關(guan)科學問題(ti)的(de)生(sheng)物分zhi)齜椒fa)也很重要声声。由(you)于每個靶標及其相關(guan)疾(ji)病生(sheng)物學的(de)復(fu)雜(za)性和獨(du)特性抽抽,應與數據的(de)最終用(yong)戶協(xie)商蘑小蘑,為(wei)每個藥(yao)物開發(fa)項目精心(xin)制(zhi)定(ding)定(ding)量相關(guan)形式的(de)生(sheng)物分zhi)霾ce)略落落,並考慮qie)┤鋨斜晟sheng)物學适适适、藥(yao)物開發(fa)階段和包括試yue)量杉靶栽諛詰de)實際挑戰过过她。當前滿足所有要求且(qie)令人(ren)滿意的(de)生(sheng)物分zhi)齜椒fa)少之又少前己前,還需要更多的(de)努力來開發(fa)相關(guan)方法(fa)舞艺,所以目前大多數情況下(xia)只能使用(yong)不(bu)太理想的(de)分zhi)齜椒fa)來支持藥(yao)物開發(fa)的(de)某(mou)個階段三三抓。在這種(zhong)情況下(xia)去哪嘶,應該(gai)清(qing)楚地向所有利益攸關(guan)方傳達(da)使用(yong)不(bu)太理想的(de)分zhi)齜椒fa)時的(de)注意事項宝哦宝、對數據的(de)影響和項目的(de)相關(guan)風(feng)險必必必,以確(que)保做(zuo)出恰當的(de)決策(ce)落落时。在一些文獻中(zhong)耗耗费,有些學者使用(yong)串(chuan)聯(lian)高效色譜-質(zhi)譜(LC-MS/MS)方法(fa)來定(ding)量mAb才才才。此(ci)種(zhong)方法(fa)涉(she)及黴(mei)消化她她,將(jiang)mAb轉化成小的(de) 段(以保持在一定(ding)的(de)質(zhi)荷比(bi)範圍內)次恶次。需要注意的(de)是这儿,mAb必須在黴(mei)消化前變(bian)性什什,確(que)保mAb與L的(de)分離事事事。因(yin)此(ci)教教教,LC-MS/MS方法(fa)可用(yong)于定(ding)量mAbtotal信你。用(yong)于蛋白質(zhi)定(ding)量的(de)LC-MS/MS方法(fa)將(jiang)在後續文章lun)刑教幀K淙槐疚乃齙de)問題(ti)和例子可適用(yong)于多種(zhong)類型(xing)的(de)生(sheng)物藥(yao)一一一,但為(wei)了(liao)明確(que)起見思深人,本文重點關(guan)注的(de)是mAb及其相關(guan)的(de)靶標配體L正我正。對za)諂淥sheng)物藥(yao)的(de)復(fu)雜(za)性一一一,如蛋白質(zhi)张虚张、 和寡核 (gan)酸及其相互作(zuo)用(yong)支支,還需要進一步考慮擴(kuo)展這里提出的(de)概念堂力弟,並在未來ci)教幀>jiu)實際的(de)分zhi)齜椒fa)開發(fa)和結果數據的(de)適當運用(yong)而言(yan)雨拖,提出明確(que)和果斷的(de)建議是qie)桓鼉ju)大的(de)挑戰重重严。本文試圖確(que)定(ding)在藥(yao)物開發(fa)的(de)每個階段數據的(de)合(he)用(yong)性多~,以便開發(fa)可以za)yong)于特定(ding)目的(de)的(de)定(ding)量分zhi)齜椒fa)龙经经。更重要的(de)是強(qiang)調了(liao)分zhi)齜椒fa)的(de)局限性(對za)謔實鋇亟饈shi)和使用(yong)數據而言(yan))区区最。後續有機(ji)會將(jiang)繼續探討mAbs和非mAbs生(sheng)物藥(yao)的(de)相關(guan)問題(ti)和挑戰顾她,如結合(he)mAb的(de)抗藥(yao)物抗體(ADA)你你,敬請關(guan)注点点点。特別(bie)聲明本文如有疏漏(lou)和誤讀liao)喙guan)指(zhi)南和數據的(de)地方一亲亲,請讀者評論和指(zhi)正要要要。所有引用(yong)的(de)原(yuan)始信息和資料(liao)均來自已經發(fa)表學術(shu)期刊十十十、 官方網絡報道等公開渠(qu)道, 不(bu)涉(she)及任何保密信息籽。參考文獻的(de)選(xuan)擇考慮到(dao)多樣化但也不(bu)可能完備映映映。歡迎讀者提供有價(jia)值的(de)文獻及其評估中中空。擴(kuo)展閱讀參 考 文 獻1. Lee JW, et al. Bioanalytical approaches to quantify “total” and “free” therapeutic antibodies and their targets: technical challenges and PK/PD applications over the course of drug development. AAPS J. 2011;13(1):99110.2. Wang W, et al. Monoclonal antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther. 2008;84(5):54858.3. DeSilva B, et al. Recommendations for the bioanalytical method validation of ligand-binding assays to support pharmacokinetic assessments of macromolecules. Pharm Res. 2003;20(11):1885900.4. Lee JW, et al. Fit-for-purpose method development and validation for successful biomarker measurement. Pharm Res. 2006;23(2):31228.5. Betts AM, et al. The application of target information and preclinical pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling in predicting clinical doses of a Dickkopf-1 antibody for osteoporosis. J Pharma-col Exp Ther. 2010;333(1):213.6. Kuang B, et al. Therapeutic monoclonal antibody concentration monitoring: free or total? Bioanalysis. 2010;2(6):112540.7. Baulieu EE. Some aspects of the mechanism of action of steroid hormones. Mol Cell Biochem. 1975;7(3):15774.8. Reverberi R, Reverberi L. Factors affecting the antigen-antibody reaction. Blood Transfus. 2007;5(4):22740.9. Lobo ED, Hansen RJ, Balthasar JP. Antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Pharm Sci. 2004;93(11):264568.10. Salimi-Moosavi H, et al. Novel approaches using alkaline or acid/guanidine treatment to eliminate therapeutic antibody interference in the measurement of total target ligand. J Pharm Biomed Anal. 2010;51:112833.11. Ezan E, Dubois M, Becher F. Bioanalysis of recombinant proteins and antibodies by mass spectrometry. Analyst.2009;134(5):82534.12. Dubois M, et al. Immunopurification and mass spectrometric quantification of the active form of a chimeric therapeutic antibody in human serum. Anal Chem. 2008;80(5):173745.13. Hagman C, et al. Absolute quantification of monoclonal antibodies in biofluids by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem. 2008;80(4):12906.14. Heudi O, et al. Towards absolute quantification of therapeutic monoclonal antibody in serum by LC-MS/MS using isotope-labeled antibody standard and protein cleavage isotope dilution mass spectrome-try. Anal Chem. 2008;80(11):42007.15. Luna LG, et al. Ultra performance liquid chromatography isotope dilution tandem mass spectrometry for the absolute quantification of proteins and peptides. Anal Chem. 2008;80(8):268893.16. Wang KY, et al. Multiplexed immunoassay: quantitation and profiling of serum biomarkers using magnetic nanoprobes and MALDI-TOF MS. Anal Chem. 2008;80(16):615967.17. Lowe PJ, et al. Relationship between omalizumab pharmacokinetics, IgE pharmacodynam-ics and symptoms in patients with severe persistent allergic (IgE-mediated) asthma. Br J Clin Pharmacol. 2009;68(1):6176.18. Lachmann HJ, et al. In vivo regulation of interleukin 1beta in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. J Exp Med. 2009;206(5):102936.19. Hormbrey E, et al. A critical review of vascular endothelial growth factor (VEGF) analysis in eripheral blood: is the current literature meaningful? Clin Exp Metastasis. 2002;19(8):65163.20. Beum PV, et al. Three new assays forrituximab based on its immunological activity or antigenic properties: analyses of sera and plasmas of RTX-treated patients with chronic lymphocytic leukemia and other B cell lymphomas. J Immunol Meth. 2004;289(12):97109.21. Beer PM, et al. Vitreous levels of unbound bevacizumab and unbound vascular endothelial growth factor in two patients. Retina.2006;26(8):8716.22. Blasco H, et al. Evaluation of a peptide ELISA for the detection of rituximab in serum. J Immunol Meth. 2007;325(12):12739.23. Ceze N, et al. An enzyme-linked immunosorbent assay for therapeutic drug monitoring of cetuximab. Ther Drug Monit. 2009;31(5):597601.24. Davis RA, et al. A novel method for quantitative measurement of a biomarker in the presence of a therapeutic monoclonal antibody directed against the biomarker. J Pharm Biomed Anal. 2008;48(3):897901.25. Li H, et al. Development of a method for the sensitive and quantitative determination of hepcidin in human serum using LC-MS/MS. J Pharmacol Toxicol Meth. 2009;59(3):17180.26. Wang R, et al. The profile of soluble amyloid beta protein in cultured cell media. Detection and quantification of amyloid beta protein and variants by immunopre-cipitation-mass spectrometry. J Biol Chem. 1996;271(50):31894902.
  • 博濟(ji)科技園自主研發(fa)他達(da)拉非万万、無(wu)水硫(liu)酸鈉原(yuan)料(liao)藥(yao)獲國(guo)家(jia)藥(yao)監局備案
    2021/05/18
    近日脚脚裤,博濟(ji)醫藥(yao)子公司廣州博濟(ji)生(sheng)物醫藥(yao)科技園有限公司自主開發(fa)的(de)他達(da)拉非原(yuan)料(liao)藥(yao)(登(deng)記號Y20210000073)和自主開發(fa)的(de)無(wu)水硫(liu)酸鈉原(yuan)料(liao)藥(yao)(登(deng)記號Y20200001480)在國(guo)家(jia)藥(yao)品監督管理局成功(gong)備案登(deng)記解法。他達(da)拉非是PDE5的(de)選(xuan)擇性抑zhong)zhi)劑师师快,適應癥為(wei)治(zhi)療男性勃起功(gong)能gan)習 D叶中,Erectile Dysfunction)和治(zhi)療男性勃起功(gong)能gan)習 D)合(he)並良(liang)性前列(lie)腺增生(sheng)(BPH制限限,Benign Prostatic Hyperplasia)的(de)癥狀和體征紧神紧。無(wu)水硫(liu)酸鈉是qie)恢zhong)鹽類瀉藥(yao)我我,用(yong)于導瀉睡33。本品不(bu)易為(wei)腸道吸收一加一,易溶于水叶叶,可在腸內形成高滲鹽wen)芤海 cong)而保持水分才才才,擴(kuo)張腸道它它,增強(qiang)蠕(ru)動飞飞飞,且(qie)具有化學刺(ci)激作(zuo)用(yong)白白,但不(bu)損害(hai)腸黏(nian)膜(mo)厅。本品在腸道內不(bu)吸收宜宜年,服用(yong)後隨糞便排除(chu)战战战。博濟(ji)生(sheng)物醫藥(yao)科技園目前可提供他達(da)拉非新新学、無(wu)水硫(liu)酸鈉原(yuan)料(liao)藥(yao)的(de)生(sheng)產(chan)放放放、銷(xiao)售和技術(shu)轉讓服務临大大,歡迎國(guo)內外客戶垂詢路夜。聯(lian)系人(ren)︰田海根 聯(lian)系方式︰020-66266009 19866138656
  • 最新消息!國(guo)家(jia)藥(yao)監局發(fa)布(bu)《藥(yao)品上市後變(bian)更管理辦法(fa)(試行)》
    2021/01/13
    今天(1月13日)下(xia)午楚翘,國(guo)家(jia)藥(yao)監局官網發(fa)布(bu)了(liao)《藥(yao)品上市後變(bian)更管理辦法(fa)(試行)》的(de)公告潜潜化。《藥(yao)品上市後變(bian)更管理辦法(fa)(試行)》共涵(han)蓋(gai)總則早软软,變(bian)更情形飘飘,變(bian)更管理類別(bie)確(que)認及調整111111,變(bian)更程序分分、要求和監督管理开手开,附則5大章節35項條款面马马。值得一提的(de)是制制,為(wei)配合(he)《藥(yao)品上市後變(bian)更管理辦法(fa)(試行)》的(de)實施识识识,公告中(zhong)還專(zhuan)門發(fa)布(bu)了(liao)《關(guan)于實施<藥(yao)品上市後變(bian)更管理辦法(fa)(試行)>的(de)說明》《<藥(yao)品上市後變(bian)更管理辦法(fa)(試行)>政策(ce)解讀》《藥(yao)品上市許可持有人(ren)變(bian)更申報資料(liao)要求》三個附件文件倒倒。《藥(yao)品上市後變(bian)更管理辦法(fa)(試行)》予發(fa)布(bu)之日起正式實施少少少。為(wei)貫徹《藥(yao)品管理法(fa)》有關(guan)規定(ding)3388,進一步加強(qiang)藥(yao)品上市後變(bian)更管理重重重,國(guo)家(jia)藥(yao)監局組(zu)織制(zhi)定(ding)了(liao)《藥(yao)品上市後變(bian)更管理辦法(fa)(試行)》蝙蝙,現予發(fa)布(bu)提提,自發(fa)布(bu)之日起施行友室贼,此(ci)前規定(ding)與本公告不(bu)一致的(de)快快赶,以本公告為(wei)準时时时。各(ge)省級藥(yao)品監管部門應當落實轄(xia)區內藥(yao)品上市後變(bian)更監管責任间间,細(xi)化工(gong)作(zuo)要求一身挺,制(zhi)定(ding)工(gong)作(zuo)文件剪剪,明確(que)工(gong)作(zuo)時限容,藥(yao)品注冊管理和生(sheng)產(chan)監管應當加強(qiang)配合(he)人人人,互為(wei)支撐都望都,確(que)保藥(yao)品上市後變(bian)更監管工(gong)作(zuo)平穩(wen)有序開展生活活。特此(ci)公告脸脸。附件︰1.藥(yao)品上市後變(bian)更管理辦法(fa)(試行)2. 關(guan)于實施《藥(yao)品上市後變(bian)更管理辦法(fa)(試行)》的(de)說明3. 《藥(yao)品上市後變(bian)更管理辦法(fa)(試行)》政策(ce)解讀4. 藥(yao)品上市許可持有人(ren)變(bian)更申報資料(liao)要求   國(guo)家(jia)藥(yao)監局   2021年06月20日
  • CDE官網發(fa)布(bu)《晚期肝細(xi)胞(bao)癌(ai)臨(lin)床試驗終點技術(shu)指(zhi)導原(yuan)則》
    2020/12/23
    11月30日美美配,CDE官網發(fa)布(bu)了(liao)《晚期肝細(xi)胞(bao)癌(ai)臨(lin)床試驗終點技術(shu)指(zhi)導原(yuan)則》死死死。該(gai)文件包含了(liao)晚期肝細(xi)胞(bao)癌(ai)常用(yong)終點指(zhi)標爷少爷、探索性試驗設計及終點考慮冰出出、關(guan)鍵(jian)注冊試驗設計及終點考慮等5大章節地地,于11月30日正式實施抢抢。
博濟(ji)醫藥(yao)
Boji pharmaceutical
  • 成立時間
    創建于2002年
  • 所屬行業
    合(he)同研究組(zu)織
  • 市場地位
    國(guo)內CRO龍頭企業;國(guo)際知名企業算算手。
  • 員工(gong)數量
    近700多名醫藥(yao)研究人(ren)才
  • 發(fa)展歷程

    經過十八年的(de)發(fa)展融融,博濟(ji)已發(fa)展成為(wei)能提供一站(zhan)式全(quan)流程服務的(de)CRO绝绝对,在技術(shu)實力断、服務質(zhi)量等多方面處于行業領先位置库,成為(wei)我(wo)國(guo)本jiu)RO公司的(de)龍頭企業牙牙牙。

  • 企業文化
    戰略目標︰ 鞏(gong)固國(guo)內領先 實現國(guo)際領先 打造百年品牌速速度。經營理念︰ 替客戶著(zhou)想 為(wei)客戶服務 與客戶共進步 致力于提供新藥(yao)臨(lin)床前研究衣缎缎。
合(he)作(zuo)理念

我(wo)公司一直秉承“專(zhuan)業年年年、誠信涛涛、進取条条、和諧”的(de)理念股股股,在新藥(yao)臨(lin)床研究領域經過近十年的(de)風(feng)雨(yu)征程嘀嘀嘀,實現了(liao)飛速的(de)發(fa)展和跨(kua)越都都,取得了(liao)令人(ren)矚目的(de)成績功劳劳。

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