廣(guang)州博(bo)濟醫藥生(sheng)物技術股份有限公(gong)司
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公(gong)司總部設在廣(guang)州市天河(he)區智慧(hui)城狂狂,擁(yong)有近(jin)3000平(ping)米的nan)xian)代化(hua)辦公(gong)場所厌你厌,匯(hui)聚(ju)了近(jin)700名經(jing)驗豐富(fu)接接,學識dui) bo)没没没,思維敏捷(jie)的中高級醫藥研究人才和注冊(ce)法(fa)規專家怖怖恐。
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博(bo)濟醫藥始(shi)終堅持(chi)“誠實探探、守(shou)信(xin)舍舍、專業吹吹吹、權威”的經(jing)營理(li)念(nian)伙伙,截至(zhi)2018年6月末红红红,公(gong)司累計為客戶(hu)提供臨(lin)床研究服務500余項死死死,基本(ben)涵蓋了藥物治(zhi)療的各個專業領域(yu);累計完成(cheng)臨(lin)床前研究服務300多(duo)項缓缓。經(jing)過十五年的發展(zhan)乏乏大,博(bo)濟醫藥在技術實力都都都、服務質量我我、服務範圍(wei)她她她、營業收入挑我挑、團隊建設等方(fang)面都(du)已躋身(shen)我國CRO公(gong)司的領先(xian)位置宗宗宗,成(cheng)為我國本(ben)土(tu)大型CRO公(gong)司的龍頭企業纸纸。
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  • 袁來(lai)如此∣ 大分(fen)子生(sheng)物分(fen)zhi)齦怕郟ㄆ下)︰ LBA測定抗體藥物與其靶標的總/游離濃度
    2021/05/07
    此前本本身,“袁來(lai)如此”專欄就抗體藥物和靶標生(sheng)物分(fen)zhi)鍪蕕木嚀逵τ靡約ji)mAb和L的結合可能(neng)產生(sheng)的問題展(zhan)開了詳(xiang)細fu)檣袁來(lai)如此∣大分(fen)子生(sheng)物分(fen)zhi)齦怕郟ㄆ)上︰LBA測定抗體藥物與其靶標的總/游離濃度)幸幸理,本(ben)期(qi)將延續(xu)上期(qi)內容都都拖,重點(dian)關(guan)注抗體藥物的定量和靶xin)涮宓納sheng)物分(fen)zhi)齜fang)法(fa)去去我。“袁來(lai)如此”專欄系(xi)廣(guang)州博(bo)濟醫藥微(wei)信(xin)公(gong)眾號打造的科普學術專欄娆娆妖,內容均為博(bo)濟醫藥子公(gong)司深圳博(bo)瑞(rui)副總經(jing)理(li)袁智博(bo)士原創冷落落。4.抗體藥物的定量分(fen)zhi)齜fang)法(fa)雖然可以設計LBA用mei)床飭Abfree或(huo)mAbtotal初初肢,但受試劑liao)拗zhi)期期期、樣本(ben)稀釋等影響便顺便,並不能(neng)確定該方(fang)法(fa)是否(fu)僅僅測定mAbfree先他。因此吐吐弩,可以采取測定mAbtotal的策(ce)略(lue)骚骚骚。mAbtotal和mAbfree的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)見表6雪雪雪,典型的ELISA檢測格(ge)式見圖2什什可。表6. 設計用于(yu)測定推定的總體和游離的單克隆抗體的測試格(ge)式圖 2. 典型的測定mAbtotal或(huo)mAbfree的ELISA示意圖喊喊。mAbtotal的測定方(fang)法(fa)︰a. mAbtotal︰捕獲抗體non-inhibitory anti-CDR素素,檢測抗體anti-hu IgG八八配。b. mAbtotal︰he)預孵(fu)育轉化(hua)為mAbtotal-LSFFS,捕獲抗體non-inhibitory anti-L主主体,檢測抗體anti-human IgG 或(huo)non-inhibitory anti-CDR愣卡卡。mAbfree的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)︰c.二(er)價mAbfree:與L作(zuo)為捕獲及(ji)檢測的橋接(jie)分(fen)zhi)齜fang)法(fa)住住住。d.用于(yu)二(er)價和單價的mAbtotal-L的捕獲與檢測肚肚小。通用格(ge)式:用于(yu)測量mAbtotal由于(yu)特異性試劑通常是不可及(ji)的键键键,所以在臨(lin)床前階段通常采用測定mAbtotal的“通用”分(fen)zhi)齜fang)法(fa)比贵比。為了與試驗物種IgGs的交(jiao)叉反(fan)應最小化(hua)前前进,可以使用抗輕鏈(anti-light-chain)和/或(huo)亞型特異性(subclass-specific)試劑(例如圖2的a衣风风、b使用抗Fc試劑)走走走。同樣的方(fang)法(fa)可以za)糜yu)多(duo)種動物和不同的候選藥物雪山,但是對(dui)za)yu)每個物種巧技巧,仍然需(xu)要驗證每個mAb方(fang)法(fa)素元素。“通用”分(fen)zhi)齜fang)法(fa)可以作(zuo)為一種“現(xian)成(cheng)的(off-the-shelf)”方(fang)法(fa)使用左左岁,在早期(qi)開發中腰腰腰,僅需(xu)要很(hen)少的優化(hua)(在確定特定的測試試劑之前)内林。然而挂挂,這種格(ge)式的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)不適shi)糜yu)臨(lin)床樣本(ben)的檢測感感,因為其中含(han)有mg/mL級別的人體內源(yuan)性IgG的干(gan)擾务务事,需(xu)要外(wai)加(jia)待測物坐坐,回收實驗評價來(lai)確認無內源(yuan)性組(zu)分(fen)的干(gan)擾道道。此外(wai)去拿,該方(fang)法(fa)對(dui)活性(active)mAb藥物沒有特異性我我我,但可能(neng)會(hui)與變性了的(denatured)长长长、化(hua)學或(huo)蛋白黴fu)到?蟺Ab發生(sheng)反(fan)應各各各。互補配對(dui)格(ge)式:用于(yu)mAbtotal或(huo)mAbfree的分(fen)zhi)齷?古潿dui)的格(ge)式使用的非抑制(zhi)性抗CDR抗體試劑(抗體試劑識別mAb超(chao)可變區域(yu)上不參(can)與L結合位點(dian)的抗原表位)和通用試劑方(fang)法(fa)是一種可以za)糜yu)臨(lin)床樣本(ben)的檢測方(fang)法(fa)(例如,圖2a使用anti-mAb試劑)间养养。在臨(lin)床樣本(ben)中佛成成,這種互補決定區域(yu)(complementarity-determining regions乎乎晕,CDR)的抗原表位不會(hui)出現(xian)在內源(yuan)性人類IgG上兴过兴。但是卻很(hen)難獲得這樣的non-inhibitory anti-CDR mAb試劑YY找。另(ling)外(wai)赞他他,如果使用多(duo)克隆抗體試劑难难难,在藥物開發項目的生(sheng)命周期(qi)中压压,維護試劑批次間的一致性也是一個挑戰受月夜。對(dui)特異于(yu)mAbfree的測試格(ge)式jian) 歡dui)試劑中至(zhi)少有一個試劑必(bi)須與待測物的同一位點(dian)結合吃验。這些試劑可能(neng)是與L競爭結合xi)nti-idiotypic抗體(即inhibitory anti-ids)或(huo)者是L本(ben)身(shen)(圖2c上接接, d)事办事。這種分(fen)zhi)齜fang)式的一個變種源(yuan)自試劑的組(zu)合應用(例如周身周,“橋接(jie)bridging”格(ge)式中药药,使用相(xiang)同的試劑捕獲和檢測mAb悔悔,L作(zuo)為捕獲試劑迷迷,與anti-idiotypic抗體進行結合檢測射手神,反(fan)之亦然)一吃一。橋接(jie)格(ge)式的一個優點(dian)是為了能(neng)夠被(bei)huan)觳獾劍(jian)Ab必(bi)須要有兩個functionally free結合位點(dian)骤。使用L的捕獲方(fang)式要求mAb只有一個供檢測的游離結合位點(dian)使使使,並且對(dui)za)衛牒筒糠fen)游離的藥物都(du)有特異性化化化。但分(fen)zhi)黿  揮薪沂菊飭街中xing)式的nan)xiang)對(dui)比例跟跟。 圖 2. 典型的測定mAbtotal或(huo)mAbfree的ELISA示意圖在mAbfree的競爭式分(fen)zhi)齦ge)式中并并,標記的mAb(例如biotin或(huo)horseradish peroxidase標記的)允許與樣本(ben)中xing)幢曇塹Ab競爭一一,以結合特定的捕獲試劑多多。標記的mAb的數量將與樣本(ben)中mAb的數量成(cheng)反(fan)比正正正。但是競爭式方(fang)法(fa)可能(neng)不如非競爭式方(fang)法(fa)的穩健性好(hao)大大地。獲得mAbfree真正價值的挑戰雖然mAbfree代表擁(yong)有xing) 鐶緣男(nan)xing)式jian) 且┐ ρ?頤men)的首選决决,但實際上点点点,即使是設計良好(hao)的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)死死踩,對(dui)體內mAbfree濃度的定量也存在著挑戰性德德。正如《du)岷掀ping)衡和對(dui)mAbtotal/mAbfree分(fen)zhi)齜fang)法(fa)的挑戰》fen)興tao)論的最最最,樣品采集條件(jian)临临她、處(chu)理(li)過程或(huo)分(fen)zhi)齜fang)法(fa)都(du)可以對(dui)平(ping)衡做出干(gan)擾影響更魔更,改變mAbfree的比例夹被。作(zuo)為替代方(fang)法(fa)潮潮,樣品fen)Abfree种乐乐、Lfree和mAb-L的濃度可由mAbtotal和Ltotal來(lai)計算杀都杀。但是計算是以平(ping)衡方(fang)程為基礎的枪枪,這需(xu)要對(dui)體內平(ping)衡解離常數(Kd)有很(hen)好(hao)的估算闻忽。因為動態(tai)平(ping)衡將隨著不同的mAb和相(xiang)應的L濃度而發生(sheng)變化(hua)崇崇崇,所以需(xu)要在存在過量L的情況下檢測mAb帮帮帮,然後根據經(jing)驗判定它確實是mAbtotal或(huo)mAbfree的測試方(fang)法(fa)迫使使。圖3展(zhan)示了測試L對(dui)mAb干(gan)擾的示例出出。以不同的摩(mo)爾比預孵(fu)育L和mAb气势势,達到平(ping)衡後一一人,用特定ELISA來(lai)測定mAb的濃度异异。以L/mAb的摩(mo)爾比為X軸(zhou)禁漏漏,抑制(zhi)率為Y軸(zhou)繪圖罗这这。對(dui)za)yu)mAbfree的測定面损损,IC50將接(jie)近(jin)1边边热。但需(xu)要注意的是坏坏坏,用于(yu)測試的重組(zu)L可能(neng)不能(neng)完全與其內源(yuan)性形(xing)式一樣地(di)結合mAbfree狼狼狼,而導致IC50偏離真實值经经已。圖 3. L干(gan)擾mAb的測試心人心。a. mAbfree的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)的示例︰L/mAb摩(mo)爾比在大約0.7時的抑制(zhi)率為50%;b. mAbtotal的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)的示例︰L/mAb摩(mo)爾比約為300時bao) 種zhi)率為50%一则一。此外(wai)定定我,選擇(ze)一致和穩健的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)來(lai)支(zhi)持(chi)mAb產品的臨(lin)床開發也很(hen)重要比比比。如果需(xu)要改變方(fang)法(fa)收收,應同時使用外(wai)加(jia)藥物的樣本(ben)和真實的研究樣本(ben)進行方(fang)法(fa)比較回兵兵,以確定改變分(fen)zhi)齜fang)法(fa)對(dui)PK數據的影響峰峰峰。5.靶xin)涮宓納sheng)物分(fen)zhi)齜fang)法(fa)總靶標配體(Ltotal)的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)Ltotal展(zhan)示了有關(guan)mAb對(dui)L累積的影響的nan)畔xi)送送。由于(yu)mAb的半衰(shuai)期(qi)通常比循環系(xi)統chi)的半衰(shuai)期(qi)長可喜,給藥後形(xing)成(cheng)的mAb-L可能(neng)不會(hui)像Lfree那樣快速清除(chu)鬼鬼鬼。此外(wai)罐罐,在某(mou)cheng)├榭魷攏 zuo)為給藥後的nan) Γ ?芴逍xing)式中L表達的上xi)diao)或(huo)可溶性L的合成(cheng)可能(neng)增加(jia)血(xue)液循環fen)的濃度老老老。用于(yu)Ltotal的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)有多(duo)種识认认。表7列舉了相(xiang)關(guan)方(fang)法(fa)並總結了這些方(fang)法(fa)的應用和局限性配配配。表7.臨(lin)床前和tu)俅部  錐沃校 舛total的方(fang)法(fa)典型的用于(yu)Ltotal的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)如圖4所示人人人。為了測定Ltotal极人人,可以使用針(zhen)對(dui)za)Ab不同的特異性抗原表位的抗L抗體(非抑制(zhi)性)(圖4b)说说。在這種方(fang)法(fa)中币币缈,如果抗L試劑與mAb的識別區域(yu)重疊辈辈,mAb可能(neng)會(hui)干(gan)擾分(fen)zhi)觶 賈錄觳庵燈 褪蝗デ啊Oxiang)反(fan)信任任,mAb可能(neng)與L形(xing)成(cheng)復合物衣衣服,並增強kao)觳廡xin)號6靠6,導致檢測值偏高去觅觅。對(dui)za)yu)分(fen)zhi)total來(lai)說身身斗,稀釋樣本(ben)可能(neng)會(hui)增加(jia)mAb-L復合物的解離利利,也可使用預處(chu)理(li)將結合型的L轉化(hua)為Lfree(圖4a)喝喝。分(fen)離方(fang)法(fa)(dissociation methods)取決于(yu)mAb對(dui)za)yu)L的變性(relative denaturation)材料料。圖4.典型的Ltotal夾(jia)心式ELISA方(fang)法(fa)示意圖. a. 實驗前的預處(chu)理(li)解離mAb-L復合物搭调。B. 未進行預處(chu)理(li)解離说白说。符(fu)號與圖2a细细细、b相(xiang)同黄黄。游離靶標配體Lfree的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)在給藥過程tao)校 嗖free對(dui)確定有效劑量具有重要意義中中更。試劑的選擇(ze)對(dui)Lfree分(fen)zhi)齙撓跋 ?dui)mAbfree相(xiang)似成成,但更加(jia)復雜(za)间大大。在許多(duo)情況下些些,與膜結合xi)相(xiang)比去品品,組(zu)織(zhi)中的可溶性L含(han)量較xi)停 贍neng)需(xu)要高靈敏度的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)來(lai)測定Lfree的正常水(shui)平(ping)哥哥忘。在大多(duo)數情況下死死,mAb/L的高摩(mo)爾比對(dui)給藥後Lfree定量分(fen)zhi)齙淖zhun)確度造成(cheng)了一定的阻礙魄升升。但即便如此路路,仍可獲得Lfree的nan)xiang)對(dui)趨勢乎乎,以提供有關(guan)mAb的影響和維持(chi)所需(xu)的Lfree水(shui)平(ping)等有價值的nan)畔xi)轻自自。表8總結了臨(lin)床前和tu)俅步(bu)錐斡糜yu)測定Lfree的方(fang)法(fa)体体主,圖5展(zhan)示了典型的測定Lfree的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)马马马。特異性的抑制(zhi)性抗L抗體或(huo)mAb(或(huo)mAb模擬物)可作(zuo)為捕獲試劑凑或,而特異性的非抑制(zhi)性抗L抗體可作(zuo)為檢測試劑(圖5a)他方方。但是解離結合形(xing)式的L(bound form of L)的樣本(ben)處(chu)理(li)步(bu)驟和分(fen)zhi)鎏跫jian)可能(neng)會(hui)導致檢測值偏高(見《du)岷掀ping)衡和總/游離型分(fen)zhi)齙奶粽健别别别。表8. 測定游離靶標配體的方(fang)法(fa)圖5. 典型的測定Lfree的夾(jia)心式ELISA示意圖动动动。a.無預處(chu)理(li)分(fen)離;b.在ELISA之前暴暴残,使用μ-affinity柱子分(fen)離游離的和結合xi)走正走。符(fu)號與圖2a起弹、b中相(xiang)同四四四。另(ling)一種方(fang)法(fa)是通過分(fen)子篩都都、固相(xiang)萃(cui)取或(huo)親和分(fen)離法(fa)前我前,在LBA分(fen)zhi)鮒 埃 ?chu)結合形(xing)式的L(圖5b城近城,如使用G蛋白房内间、A蛋白或(huo)抗人FC柱)汗汗。然而发发,由于(yu)柱子或(huo)過濾(lv)器表面的吸(xi)附(fu)作(zuo)用况况他,這些額外(wai)的步(bu)驟可能(neng)會(hui)帶來(lai)誤差退,而且在這些分(fen)離過程tao)幸部贍neng)會(hui)發生(sheng)解離愣人愣。因此息息息,Lfree的數據只能(neng)顯(xian)示出相(xiang)對(dui)的趨勢起起,而不能(neng)作(zuo)為絕對(dui)的定量結果大路。在使用樣本(ben)制(zhi)備方(fang)法(fa)開發Ltotal和Lfree測定方(fang)法(fa)的時候痒痒痒,需(xu)要重點(dian)評估在預期(qi)濃度範圍(wei)內的Lrecovery(L的回收率)以及(ji)在預期(qi)有或(huo)沒有mAb的基質中开开,評估來(lai)自樣本(ben)基質和其它相(xiang)關(guan)結合xi)鞍椎母gan)擾责心责。重要的是要確認xian)謔褂米鈧輾fang)法(fa)時測定的值是Ltotal還是Lfree仇仇仇。可以采用不同mAb/L摩(mo)爾比進行干(gan)擾測試斗斗斗,類似于(yu)圖3所示的實驗少香香。圖 3. L干(gan)擾mAb的測試靶標配體的nan)xiang)對(dui)測定方(fang)法(fa)測定靶標配體 (Ltotal或(huo)者Lfree)可以提供一些重要的nan)畔xi)转转,包括證明mAb與L的體內結合发发已、靶點(dian)佔jia)寐省 行?Ab濃度以及(ji)PK/PD關(guan)系(xi)咯咯。測定L的準(zhun)確度取決于(yu)標準(zhun)參(can)照(比)物和試劑的質量进进。當不能(neng)獲得內源(yuan)性L的標準(zhun)參(can)照(比)物時bao) 梢允褂彌刈zu)或(huo)合成(cheng)的L標準(zhun)參(can)照(比)物微微微。定量的準(zhun)確度取決于(yu)標準(zhun)參(can)照(比)物與內源(yuan)性yuan)  舛er)者與測試試劑結合xi)南(nan)xiang)對(dui)活性(relative binding activity)000。在分(fen)zhi)齜fang)法(fa)驗證的過程tao)校 ζ攔total的平(ping)行性地田,以確定該方(fang)法(fa)是否(fu)能(neng)像標準(zhun)參(can)照(比)物一樣識別內源(yuan)性的L转总总。如果缺乏(fa)平(ping)行性數據识潜识,該分(fen)zhi)齜fang)法(fa)只能(neng)是半定量的挺挺,所產生(sheng)的數據必(bi)須在此背景下進行解釋干干干。當沒有足(zu)夠高濃度的內源(yuan)性L樣本(ben)來(lai)評估平(ping)行性時bao) 饈褪菔庇Ω媒魃魘褂鎂dui)濃度這樣的術語微微微。在這種情況下青青青,L的nan)xiang)對(dui)變化(hua)趨勢ping) jia)可靠导导导。6.結論和觀點(dian)為了適當地(di)使用和解釋生(sheng)物分(fen)zhi)鍪藎 私饈蕕目煽啃院途窒?允侵zhi)關(guan)重要的型型型。在LBA方(fang)法(fa)中好好好,捕獲和檢測試劑是決定該方(fang)法(fa)的特異性(針(zhen)對(dui)za)衛氳摹 岷系(xi)幕huo)總濃度的特異性)的關(guan)鍵組(zu)成(cheng)成(cheng)分(fen)烈烈烈。理(li)解mAb/L的比值和動態(tai)平(ping)衡對(dui)za)yu)選擇(ze)最合適的格(ge)式進行方(fang)法(fa)開發是至(zhi)關(guan)重要的妹妹妹。此外(wai)月月老,在疾病(bing)模型或(huo)特定患(huan)者群體中庙庆庙,靶標配體的狀況可能(neng)與健康對(dui)照群體有著非常不同的情況足足足,所以了解在不同物種和疾病(bing)狀態(tai)中出現(xian)的mAb/L比值的可變性也很(hen)重要城城城。即使擁(yong)有高度表征的試劑顾四顾,也應該mei)斫Ab-L在體內是以動態(tai)平(ping)衡的方(fang)式存在的归归归,因此體外(wai)(ex vivo)的測試條件(jian)(例如樣本(ben)稀釋和孵(fu)育時間)會(hui)影響mAb和L的定量以及(ji)它們(men)兩者之間的平(ping)衡皮皮,可以通過研究mAb-L平(ping)衡沉消,分(fen)zhi)霾僮zuo)步(bu)驟想想想,評估實驗結果瞳瞳,來(lai)判斷它們(men)是否(fu)真實反(fan)映了研究樣本(ben)中的結合關(guan)系(xi)(binding relationships)脆脆。本(ben)文的表格(ge)中所列出的樣品fan)chu)理(li)策(ce)略(lue)和定量方(fang)法(fa)缠技绕,經(jing)常適shi)糜yu)方(fang)法(fa)開發淡淡淡,其目的是定量分(fen)zhi) 衛耄ree)的装装装、總體(total)的和結合了(bound)的mAb和L的各種形(xing)式恶恶恶。mAb和L的濃度數據一般用mei)叢諞┤錕  牟煌 錐偉鎦齔鼉嚀宓木霾ce)救援援。在臨(lin)床前研究中无反无,可能(neng)沒有相(xiang)關(guan)試劑用于(yu)開發定量mAbfree的方(fang)法(fa)他他他。mAbfree和mAbtotal(當沒有檢測mAbfree的方(fang)法(fa)時bao)┐畝 渴萁 糜yu)評估系(xi)統暴露量-時間過程與毒性研究結果的關(guan)系(xi)异诡诡,並預測人體起(qi)始(shi)劑量的安全余量我我。通常情況下于于开,mAb給藥的劑量會(hui)使得血(xue)液中mAb的濃度遠超(chao)L作作作,因而mAbtotal與mAbfree相(xiang)近(jin)並可以作(zuo)為mAb活性的指標欠欠,進而基于(yu)PK-PD模型計算來(lai)決定采用多(duo)大劑量仗千。在臨(lin)床評估中一一梁,會(hui)使用特定試劑測定mAbfree或(huo)mAbtotal以描述mAb藥物在人體中的分(fen)布情況糊糊,並將mAb的暴露量與其安全性和有效性聯系(xi)起(qi)來(lai)安安找。同時bao) 燦兄yu)更好(hao)地(di)理(li)解mAb-L的動力學被打被,為後期(qi)臨(lin)床研究時選擇(ze)給藥方(fang)案(an)提供相(xiang)關(guan)信(xin)息(xi)包包包。在藥物開發中满满,越來(lai)越多(duo)的研究人員選擇(ze)使用靶標配體(L)的濃度數據來(lai)指導決策(ce)型型动。例如大搞,Lfree的數據可用于(yu)指導給藥劑量和頻率的選擇(ze)折折。對(dui)L動力學的理(li)解有助于(yu)確定維持(chi)受體佔jia)寐仕xu)的mAbfree的有效濃度爱爱回。在許多(duo)情況下放放,由于(yu)Lfree的濃度很(hen)低处处,並且可能(neng)隨分(fen)zhi)鎏跫jian)的變化(hua)而變化(hua)坏坏印,定量數據可能(neng)是不可靠的双捧捧。另(ling)一種方(fang)法(fa)是考(kao)查給藥後Lfree的變化(hua)趨勢翅展,而不是依賴其絕對(dui)值安或。Ltotal提供了mAb活性的證據脸,此外(wai)紧皮,如果mAbL的結合改變了靶點(dian)表達量(例如L的高度積累)除除除,可能(neng)需(xu)要提醒(xing)研究人員注意安全性的問題准准。可以在PK/PD模型中实实实,使用Ltotal來(lai)推斷Lfree的濃度时时时。根據Ltotal金金金、Lfree以及(ji)mAbfree或(huo)者mAbtotal的適當信(xin)息(xi)林林林,通過PK/PD建模來(lai)估計Lfree的體內結合親和tu) 鴕種zhi)作(zuo)用他拜他,這可能(neng)有助于(yu)給藥劑量和頻率的選擇(ze)战拉。由于(yu)待測物的nan)xing)態(tai)(游離/總/復合清清清,free/total/complex)和用于(yu)定量這些形(xing)態(tai)的生(sheng)物分(fen)zhi)齜fang)法(fa)會(hui)影響藥物暴露量-時間過程的確定间谓间,因此在整(zheng)個藥物開發計劃(hua)的背景下奥奥道,對(dui)生(sheng)物分(fen)zhi)鍪蕕慕饈捅bao)持(chi)一致是至(zhi)關(guan)重要的皮皮皮。此外(wai)计连连,設計能(neng)夠解決相(xiang)關(guan)科學問題的生(sheng)物分(fen)zhi)齜fang)法(fa)也很(hen)重要打打打。由于(yu)每個靶標及(ji)其相(xiang)關(guan)疾病(bing)生(sheng)物學的復雜(za)性和獨特性确确,應與數據的最終用戶(hu)協商(shang)太太太,為每個藥物開發項目精心制(zhi)定定量相(xiang)關(guan)形(xing)式的生(sheng)物分(fen)zhi)霾ce)略(lue)伴伴,並考(kao)慮藥物靶標生(sheng)物學排排、藥物開發階段和包括試劑可及(ji)性在內的實際挑戰弥弥。當前滿足(zu)所有要求且令人滿意的生(sheng)物分(fen)zhi)齜fang)法(fa)少之又少绝绝绝,還需(xu)要更多(duo)的努力來(lai)開發相(xiang)關(guan)方(fang)法(fa)伯伯,所以目前大多(duo)數情況下只能(neng)使用不太理(li)想(xiang)的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)來(lai)支(zhi)持(chi)藥物開發的某(mou)個階段长长。在這種情況下小小,應該men)宄di)向(xiang)所有利益攸關(guan)方(fang)傳達使用不太理(li)想(xiang)的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)時的注意事項并并、對(dui)數據的影響和項目的nan)xiang)關(guan)風險意意意,以確保(bao)做出恰當的決策(ce)石桌桌。在一些文nan)字校 行┬?呤褂麼     質譜(LC-MS/MS)方(fang)法(fa)來(lai)定量mAb磨磨。此種方(fang)法(fa)涉及(ji)黴消化(hua)咧咧咧,將mAb轉化(hua)成(cheng)小的 段(以保(bao)持(chi)在一定的質荷比範圍(wei)內)鱼——。需(xu)要注意的是怕怕怕,mAb必(bi)須在黴消化(hua)前變性封费费,確保(bao)mAb與L的分(fen)離可可可。因此唐三三,LC-MS/MS方(fang)法(fa)可用于(yu)定量mAbtotal都被震。用于(yu)蛋白質定量的LC-MS/MS方(fang)法(fa)將在後續(xu)文章中探討(tao)5533。雖然本(ben)文所述的問題和例子可適shi)糜yu)多(duo)種類型的生(sheng)物藥忧忧忧,但為了明確起(qi)見没枕枕,本(ben)文重點(dian)關(guan)注的是mAb及(ji)其相(xiang)關(guan)的靶標配體L存存存。對(dui)za)yu)其它生(sheng)物藥的復雜(za)性意才才,如蛋白質觉睡睡、 和寡核 酸及(ji)其相(xiang)互作(zuo)用名名,還需(xu)要進一步(bu)考(kao)慮擴(kuo)展(zhan)這里提出的概念(nian)我或我,並在未來(lai)探討(tao)或或群。就實際的分(fen)zhi)齜fang)法(fa)開發和結果數據的適當運用而言恰恰,提出明確和果斷xi)慕ㄒ槭且桓鼉藪蟺奶粽秸辍1ben)文試圖確定在藥物開發的每個階段數據的合用性巨巨光,以便開發可以za)糜yu)特定目的的定量分(fen)zhi)齜fang)法(fa)混混。更重要的是強調(diao)了分(fen)zhi)齜fang)法(fa)的局限性(對(dui)za)yu)適當地(di)解釋和使用數據而言)克作克。後續(xu)有機(ji)會(hui)將繼續(xu)探討(tao)mAbs和非mAbs生(sheng)物藥的nan)xiang)關(guan)問題和挑戰jian) 緗岷Ab的抗藥物抗體(ADA)首首首,敬請關(guan)注指毒指。特別聲明本(ben)文如有疏漏和誤讀liao)xiang)關(guan)指南(nan)和數據的地(di)方(fang)实实实,請讀者評論和指正面面面。所有引用的原始(shi)jia)xin)息(xi)和資料(liao)均來(lai)自已經(jing)發表學術期(qi)刊说说说、 官方(fang)網(wang)絡(luo)報道等公(gong)開渠道, 不涉及(ji)任何保(bao)密信(xin)息(xi)他憋。參(can)考(kao)文nan)椎難≡ze)考(kao)慮到多(duo)樣化(hua)但也不可能(neng)完備蛋蛋蛋。歡迎讀者提供有價值的文nan)準(zhun)捌淦攔饋@kuo)展(zhan)閱讀參(can) 考(kao) 文 獻1. Lee JW, et al. Bioanalytical approaches to quantify “total” and “free” therapeutic antibodies and their targets: technical challenges and PK/PD applications over the course of drug development. AAPS J. 2011;13(1):99110.2. Wang W, et al. Monoclonal antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther. 2008;84(5):54858.3. DeSilva B, et al. Recommendations for the bioanalytical method validation of ligand-binding assays to support pharmacokinetic assessments of macromolecules. Pharm Res. 2003;20(11):1885900.4. Lee JW, et al. Fit-for-purpose method development and validation for successful biomarker measurement. Pharm Res. 2006;23(2):31228.5. Betts AM, et al. The application of target information and preclinical pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling in predicting clinical doses of a Dickkopf-1 antibody for osteoporosis. J Pharma-col Exp Ther. 2010;333(1):213.6. Kuang B, et al. Therapeutic monoclonal antibody concentration monitoring: free or total? 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Absolute quantification of monoclonal antibodies in biofluids by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem. 2008;80(4):12906.14. Heudi O, et al. Towards absolute quantification of therapeutic monoclonal antibody in serum by LC-MS/MS using isotope-labeled antibody standard and protein cleavage isotope dilution mass spectrome-try. Anal Chem. 2008;80(11):42007.15. Luna LG, et al. Ultra performance liquid chromatography isotope dilution tandem mass spectrometry for the absolute quantification of proteins and peptides. Anal Chem. 2008;80(8):268893.16. Wang KY, et al. Multiplexed immunoassay: quantitation and profiling of serum biomarkers using magnetic nanoprobes and MALDI-TOF MS. Anal Chem. 2008;80(16):615967.17. Lowe PJ, et al. Relationship between omalizumab pharmacokinetics, IgE pharmacodynam-ics and symptoms in patients with severe persistent allergic (IgE-mediated) asthma. Br J Clin Pharmacol. 2009;68(1):6176.18. Lachmann HJ, et al. In vivo regulation of interleukin 1beta in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. J Exp Med. 2009;206(5):102936.19. Hormbrey E, et al. A critical review of vascular endothelial growth factor (VEGF) analysis in eripheral blood: is the current literature meaningful? Clin Exp Metastasis. 2002;19(8):65163.20. Beum PV, et al. Three new assays forrituximab based on its immunological activity or antigenic properties: analyses of sera and plasmas of RTX-treated patients with chronic lymphocytic leukemia and other B cell lymphomas. J Immunol Meth. 2004;289(12):97109.21. Beer PM, et al. Vitreous levels of unbound bevacizumab and unbound vascular endothelial growth factor in two patients. Retina.2006;26(8):8716.22. Blasco H, et al. Evaluation of a peptide ELISA for the detection of rituximab in serum. J Immunol Meth. 2007;325(12):12739.23. Ceze N, et al. An enzyme-linked immunosorbent assay for therapeutic drug monitoring of cetuximab. Ther Drug Monit. 2009;31(5):597601.24. Davis RA, et al. A novel method for quantitative measurement of a biomarker in the presence of a therapeutic monoclonal antibody directed against the biomarker. J Pharm Biomed Anal. 2008;48(3):897901.25. Li H, et al. Development of a method for the sensitive and quantitative determination of hepcidin in human serum using LC-MS/MS. J Pharmacol Toxicol Meth. 2009;59(3):17180.26. Wang R, et al. The profile of soluble amyloid beta protein in cultured cell media. Detection and quantification of amyloid beta protein and variants by immunopre-cipitation-mass spectrometry. J Biol Chem. 1996;271(50):31894902.
  • 博(bo)濟科技園自主研發他達拉(la)非手手、無水(shui)硫酸鈉原料(liao)藥獲國家藥監局備案(an)
    2021/05/18
    近(jin)日无无无,博(bo)濟醫藥子公(gong)司廣(guang)州博(bo)濟生(sheng)物醫藥科技園有限公(gong)司自主開發的他達拉(la)非原料(liao)藥(登記號Y20210000073)和自主開發的無水(shui)硫酸鈉原料(liao)藥(登記號Y20200001480)在國家藥品監督(du)管(guan)理(li)局成(cheng)功備案(an)登記歉歉啥。他達拉(la)非是PDE5的選擇(ze)性抑制(zhi)劑清楚楚,適shi)χ? zhi)療男(nan)性勃起(qi)功能(neng)障礙(ED袜袜,Erectile Dysfunction)和治(zhi)療男(nan)性勃起(qi)功能(neng)障礙(ED)合並良jia)鄖傲邢xian)增生(sheng)(BPH缸缸,Benign Prostatic Hyperplasia)的癥狀和體征秦秦秦。無水(shui)硫酸鈉是一種鹽(yan)類瀉藥患患识,用于(yu)導jia)褐沃巍1ben)品不易為腸道吸(xi)收下地下,易溶于(yu)水(shui)片人人,可在腸內形(xing)成(cheng)高滲鹽(yan)溶液它它它,從而保(bao)持(chi)水(shui)分(fen)索索些,擴(kuo)張腸道解况况,增強蠕(ru)動规违,且具有化(hua)學刺激作(zuo)用扁扁,但不損害腸黏(nian)膜进行。本(ben)品在腸道內不吸(xi)收上上上,服用後隨糞(fen)便排除(chu)间间人。博(bo)濟生(sheng)物醫藥科技園目前可shang) ┤錮la)非你八八、無水(shui)硫酸鈉原料(liao)藥的生(sheng)產1157、銷售和技術轉讓服務汹,歡迎國內外(wai)客戶(hu)垂詢戏一一。聯系(xi)人︰田海根 聯系(xi)方(fang)式jian)20-66266009 19866138656
  • 假期(qi)作(zuo)業!CDE官網(wang)發布《已上市中藥藥學變更研究kao)際踔傅莢 ze)(試行)》
    2021/04/02
    今天下午(4月2日)式上上,CDE官網(wang)發布了《已上市中藥藥學變更研究kao)際踔傅莢 ze)(試行)》致。該文件(jian)包含(han)了概述教学教、基本(ben)原則(ze)焦焦、基本(ben)要求泡泡尿、變更生(sheng)產工藝要求要、變更制(zhi)劑處(chu)方(fang)中的輔料(liao)身时身、變更規格(ge)或(huo)包裝規格(ge)比它它、變更注冊(ce)標準(zhun)怕怕、變更包裝材料(liao)和容器左左左、變更有效期(qi)或(huo)貯藏條件(jian)等9大章節伤伤害,自發布日起(qi)正式實施现现。
  • 最新消息(xi)!CDE發布《藥審中心技術審評報告公(gong)開工作(zuo)規範(試行)》
    2021/02/23
    今天(2月23日)人中人,CDE官網(wang)發布了《藥審中心技術審評報告公(gong)開工作(zuo)規範(試行)》口口口。該文件(jian)涵蓋總則(ze)心心、工作(zuo)程序和要求复活活、管(guan)理(li)與改進洗洗脚、附(fu)則(ze)等4大章節17項條款脸缓缓,于(yu)2021年06月20日起(qi)正式實施绘绘绘。
  • 最新消息(xi)!國家藥監局發布《藥品fei)鮮瀉蟊涓guan)理(li)辦法(fa)(試行)》
    2021/01/13
    今天(1月13日)下午网游,國家藥監局官網(wang)發布了《藥品fei)鮮瀉蟊涓guan)理(li)辦法(fa)(試行)》的公(gong)告起飞起。《藥品fei)鮮瀉蟊涓guan)理(li)辦法(fa)(試行)》共涵蓋總則(ze)珊珊,變更情形(xing)营营,變更管(guan)理(li)類別確認及(ji)調(diao)整(zheng)闷闷她,變更程序因事因、要求和監督(du)管(guan)理(li)任任,附(fu)則(ze)5大章節35項條款一我说。值得一提的是淡股淡,為配合《藥品fei)鮮瀉蟊涓guan)理(li)辦法(fa)(試行)》的實施赴,公(gong)告中還專門發布了《關(guan)于(yu)實施<藥品fei)鮮瀉蟊涓guan)理(li)辦法(fa)(試行)>的說明》《<藥品fei)鮮瀉蟊涓guan)理(li)辦法(fa)(試行)>政策(ce)解讀》《藥品fei)鮮行 沙chi)有人變更申報資料(liao)要求》三個附(fu)件(jian)文件(jian)腿腿些。《藥品fei)鮮瀉蟊涓guan)理(li)辦法(fa)(試行)》予發布之日起(qi)正式實施身宛全。為貫徹(che)《藥品管(guan)理(li)法(fa)》有關(guan)規定低下下,進一步(bu)加(jia)強藥品fei)鮮瀉蟊涓guan)理(li)奖品,國家藥監局組(zu)織(zhi)制(zhi)定了《藥品fei)鮮瀉蟊涓guan)理(li)辦法(fa)(試行)》开一一,現(xian)予發布被被,自發布之日起(qi)施行大外外,此前規定與本(ben)公(gong)告不一致的迎迎欢,以本(ben)公(gong)告為準(zhun)奥怕奥。各省級藥品監管(guan)部門應當落實轄區內藥品fei)鮮瀉蟊涓喙guan)責任故很很,細fu) ?zuo)要求都底底,制(zhi)定工作(zuo)文件(jian)哥哥哥,明確工作(zuo)時限辫突,藥品注冊(ce)管(guan)理(li)和生(sheng)產監管(guan)應當加(jia)強配合人人人,互為支(zhi)撐她她,確保(bao)藥品fei)鮮瀉蟊涓喙guan)工作(zuo)平(ping)穩有序開展(zhan)辞辞辞。特此公(gong)告收摊。附(fu)件(jian)︰1.藥品fei)鮮瀉蟊涓guan)理(li)辦法(fa)(試行)2. 關(guan)于(yu)實施《藥品fei)鮮瀉蟊涓guan)理(li)辦法(fa)(試行)》的說明3. 《藥品fei)鮮瀉蟊涓guan)理(li)辦法(fa)(試行)》政策(ce)解讀4. 藥品fei)鮮行 沙chi)有人變更申報資料(liao)要求   國家藥監局   2021年06月20日
  • CDE官網(wang)發布《晚期(qi)肝細胞癌臨(lin)床試驗終點(dian)技術指導原則(ze)》
    2020/12/23
    11月30日妞—妞,CDE官網(wang)發布了《晚期(qi)肝細胞癌臨(lin)床試驗終點(dian)技術指導原則(ze)》吓吓吓。該文件(jian)包含(han)了晚期(qi)肝細胞癌常用終點(dian)指標坐坐坐、探索性試驗設計及(ji)終點(dian)考(kao)慮很很很、關(guan)鍵注冊(ce)試驗設計及(ji)終點(dian)考(kao)慮等5大章節辫尾辫,于(yu)11月30日正式實施气流气。
博(bo)濟醫藥
Boji pharmaceutical
  • 成(cheng)立時間
    創建于(yu)2002年
  • 所屬行業
    合同研究組(zu)織(zhi)
  • 市場地(di)位
    國內CRO龍頭企業;國際知名企業上上。
  • 員工數量
    近(jin)700多(duo)名醫藥研究人才
  • 發展(zhan)歷程

    經(jing)過十八年的發展(zhan)蜀自自,博(bo)濟已發展(zhan)成(cheng)為能(neng)提供一站式全流(liu)程服務的CRO隔隔,在技術實力通通、服務質量等多(duo)方(fang)面處(chu)于(yu)行業領先(xian)位置共共,成(cheng)為我國本(ben)土(tu)CRO公(gong)司的龍頭企業忙忙忙。

  • 企業文化(hua)
    戰略(lue)目標︰ 鞏固國內領先(xian) 實現(xian)國際領先(xian) 打造百年品牌内内内。經(jing)營理(li)念(nian)︰ 替客戶(hu)著想(xiang) 為客戶(hu)服務 與客戶(hu)共bu)bu) 致力于(yu)提供新藥臨(lin)床前研究涌涌彩。
合作(zuo)理(li)念(nian)

我公(gong)司一直秉承(cheng)“專業但但但、誠信(xin)势存存、進取Aleee、和諧”的理(li)念(nian)皮皮,在新藥臨(lin)床研究領域(yu)經(jing)過近(jin)十年的風雨征程龙龙,實現(xian)zhi)朔fei)速的發展(zhan)和跨越jian) 〉昧肆釗酥蹌康某(mou)cheng)績矛矛由。

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