廣州博濟醫藥(yao)生(sheng)物技術股份有限公司
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公司總部設在廣州市天河區智慧(hui)城接少接,擁有近(jin)3000平米的現代化(hua)辦公場所(suo)题题题,匯聚了近(jin)700名經(jing)驗豐富(fu)熟熟,學識淵博天天天,思(si)維(wei)敏捷的中高級(ji)醫藥(yao)研(yan)究人才和(he)注冊法規專(zhuan)家事去去。
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博濟醫藥(yao)始終堅持“誠實虐杀杀、守信撞被被、專(zhuan)業这牌、權威”的經(jing)營理念韧但韧,截(jie)至2018年6月末(mo)感适适,公司累(lei)計(ji)為客戶(hu)提供臨(lin)床研(yan)究服務500余項(xiang)剑剑出,基本(ben)涵蓋(gai)了藥(yao)物治療的各個專(zhuan)業領域;累(lei)計(ji)完(wan)成臨(lin)床前研(yan)究服務300多項(xiang)十十十。經(jing)過十五年的發展伙遇,博濟醫藥(yao)在技術實力(li)门门没、服務質量缥缥缥、服務範圍起起、營業收(shou)入你你、團隊建設等方面都已躋身我國CRO公司的領先位置接接接,成為我國本(ben)土大型CRO公司的龍頭(tou)企業晴晴空。
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  • 袁來如此(ci)∣ 大分(fen)子生(sheng)物分(fen)析概論(七_下(xia))︰ LBA測定(ding)抗gu)逡yao)物與其靶(ba)標的總/游離濃度
    2021/05/07
    此(ci)前命命,“袁來如此(ci)”專(zhuan)欄就抗gu)逡yao)物和(he)靶(ba)標生(sheng)物分(fen)析數據(ju)的具體應(ying)用以及mAb和(he)L的結合可能產生(sheng)的問題展開(kai)了詳細介(jie)紹(袁來如此(ci)∣大分(fen)子生(sheng)物分(fen)析概論(七_)上(shang)︰LBA測定(ding)抗gu)逡yao)物與其靶(ba)標的總/游離濃度)入目,本(ben)期將延續上(shang)期內容急促,重點(dian)關(guan)注抗gu)逡yao)物的定(ding)量和(he)靶(ba)配體的生(sheng)物分(fen)析方法超超怖。“袁來如此(ci)”專(zhuan)欄系(xi)廣州博濟醫藥(yao)微信公眾(zhong)號打造的科普學術專(zhuan)欄他一他,內容均(jun)為博濟醫藥(yao)子公司深圳博瑞副總經(jing)理袁智博士原創chu).抗gu)逡yao)物的定(ding)量分(fen)析方法雖然可以設計(ji)LBA用mei)床飭Abfree或mAbtotal什什,但受(shou)試劑限制雨依、樣本(ben)稀釋等影(ying)響流轮上,並(bing)不能確定(ding)該方法是否僅(jin)僅(jin)測定(ding)mAbfree睡睡。因此(ci)学带学,可以采取測定(ding)mAbtotal的策略(lue)这这怖。mAbtotal和(he)mAbfree的分(fen)析方法見表6字字,典型的ELISA檢(jian)測格式見圖2冲冲。表6. 設計(ji)用于測定(ding)推定(ding)的總體和(he)游離的單(dan)克隆抗gu)宓牟饈願袷酵2. 典型的測定(ding)mAbtotal或mAbfree的ELISA示意圖脸脸。mAbtotal的測定(ding)方法︰a. mAbtotal︰捕獲抗gu)on-inhibitory anti-CDR像像像,檢(jian)測抗gu)nti-hu IgG鲜鲜。b. mAbtotal︰與L預孵育轉化(hua)為mAbtotal-L魂魂草,捕獲抗gu)on-inhibitory anti-L1919,檢(jian)測抗gu)nti-human IgG 或non-inhibitory anti-CDR野野宠。mAbfree的分(fen)析方法︰c.二價mAbfree:與L作為捕獲及檢(jian)測的橋接分(fen)析方法魂魂魂。d.用于二價和(he)單(dan)價的mAbtotal-L的捕獲與檢(jian)測你你你。通(tong)用格式:用于測量mAbtotal由于特(te)異性試劑通(tong)常(chang)是不可及的间间卡,所(suo)以在臨(lin)床前階段通(tong)常(chang)采用測定(ding)mAbtotal的“通(tong)用”分(fen)析方法凉凉亭。為了與試驗物種(zhong)IgGs的交叉反cong)ying)最小化(hua)三三别,可以使用抗輕鏈(anti-light-chain)和(he)/或亞(ya)型特(te)異性(subclass-specific)試劑(例如圖2的a星星星、b使用抗Fc試劑)批杀杀。同樣的方法可以za)糜詼嘀zhong)動(dong)物和(he)不同的候選(xuan)藥(yao)物魂魂魂,但是對za)諉扛鑫鎦zhong)留留留,仍然需要(yao)驗證(zheng)每個mAb方法兼程程。“通(tong)用”分(fen)析方法可以作為一種(zhong)“現成的(off-the-shelf)”方法使用师师,在早期開(kai)發中很很,僅(jin)需要(yao)很少的優化(hua)(在確定(ding)特(te)定(ding)的測試試劑之前)带圈一。然而(er)都全全,這(zhe)種(zhong)格式的分(fen)析方法不適用于臨(lin)床樣本(ben)的mu)觳猓 蛭 渲瀉 g/mL級(ji)別(bie)的人體內源性IgG的干擾(rao)老由,需要(yao)外加待測物收收体,回(hui)收(shou)實驗評價來確認無內源性組分(fen)的干擾(rao)他他他。此(ci)外学院学,該方法對活性(active)mAb藥(yao)物沒有特(te)異性提,但可能會與變性了shuo)模enatured)皱她、化(hua)學或蛋(dan)白黴降解(jie)後的mAb發生(sheng)反cong)ying)分分。互補配對格式:用于mAbtotal或mAbfree的分(fen)析互補配對的格式使用的非抑zhong)菩鑰DR抗gu)迨約粒 固(gu)迨約潦侗bie)mAb超可變區域上(shang)不參(can)與L結合位點(dian)的抗原表位)和(he)通(tong)用試劑方法是一種(zhong)可以za)糜諏lin)床樣本(ben)的mu)觳夥椒  圖2a使用anti-mAb試劑)应应应。在臨(lin)床樣本(ben)中第第一,這(zhe)種(zhong)互補決(jue)定(ding)區域(complementarity-determining regions你你你,CDR)的抗原表位不會出現在內源性人類IgG上(shang)具具具。但是卻很難獲得這(zhe)樣的non-inhibitory anti-CDR mAb試劑缠去去。另外招招一,如果(guo)使用多克隆抗gu)迨約粒 諞yao)物開(kai)發項(xiang)目的生(sheng)命(ming)周期中身四身,維(wei)護(hu)試劑批次間(jian)的一致性也(ye)是一個挑戰句句句。對特(te)異于mAbfree的測試格式月月,一對試劑中至少有一個試劑必須與待測物的同一位點(dian)結合次次想。這(zhe)些試劑可能是與L競爭結合xi)nti-idiotypic抗gu)澹 nhibitory anti-ids)或者是L本(ben)身(圖2c拼拼, d)8度度度。這(zhe)種(zhong)分(fen)析方式的一個變種(zhong)源自試劑的組合應(ying)用(例如道道道,“橋接bridging”格式中大称称,使用相同的試劑捕獲和(he)檢(jian)測mAb值值,L作為捕獲試劑灵灵灵,與anti-idiotypic抗gu)褰薪岷霞jian)測像像像,反之亦然)赛赛出。橋接格式的一個優點(dian)是為了能夠(gou)被檢(jian)測到条条八,mAb必須要(yao)有兩個functionally free結合位點(dian)安则。使用L的捕獲方式要(yao)求mAb只有一個供檢(jian)測的游離結合位點(dian)都都,並(bing)且對za)衛牒he)部分(fen)游離的藥(yao)物都有特(te)異性系无关。但分(fen)析結果(guo)並(bing)沒有揭示這(zhe)兩種(zhong)形式的相對比例小小小。 圖 2. 典型的測定(ding)mAbtotal或mAbfree的ELISA示意圖在mAbfree的競爭式分(fen)析格式中些一一,標記的mAb(例如biotin或horseradish peroxidase標記的)允許(xu)與樣本(ben)中未標記的mAb競爭共共共,以結合特(te)定(ding)的捕獲試劑跃跃性。標記的mAb的數量將與樣本(ben)中mAb的數量成反比失失失。但是競爭式方法可能不如非競爭式方法的穩健性好他他他。獲得mAbfree真正價值的挑戰雖然mAbfree代表擁有物活性的形式内内心,是藥(yao)代動(dong)力(li)學家們的首選(xuan)快快,但實dao)噬shang)你出,即ci)故巧杓ji)良好的分(fen)析方法多多上,對體內mAbfree濃度的定(ding)量也(ye)存在著挑戰性衣衣。正如《結合平衡(heng)和(he)對mAbtotal/mAbfree分(fen)析方法的挑戰》fen)興suo)討論的无涯涯,樣品采集條件(jian)无问问、處(chu)理過程或分(fen)析方法都可以對平衡(heng)做出干擾(rao)影(ying)響自自自,改變mAbfree的比例泰干干。作為替(ti)代方法情情事,樣品fen)Abfree力力、Lfree和(he)mAb-L的濃度可由mAbtotal和(he)Ltotal來計(ji)算一扫。但是計(ji)算是以平衡(heng)方程為基礎(chu)的三三抛,這(zhe)需要(yao)對體內平衡(heng)解(jie)離常(chang)數(Kd)有很好的估(gu)算大大师。因為動(dong)態平衡(heng)將隨著不同的mAb和(he)相應(ying)的L濃度而(er)發生(sheng)變化(hua)都都,所(suo)以需要(yao)在存在過量L的情況下(xia)檢(jian)測mAbB小B小S,然後根據(ju)經(jing)驗判定(ding)它確實是mAbtotal或mAbfree的測試方法险险阴。圖3展示了測試L對mAb干擾(rao)的示例晃晃晃。以不同的摩(mo)爾比預孵育L和(he)mAb类类类,達到平衡(heng)後1191,用特(te)定(ding)ELISA來測定(ding)mAb的濃度开开开。以L/mAb的摩(mo)爾比為X軸这这这,抑zhong)坡飾軸繪圖水海水。對za)Abfree的測定(ding)升升步,IC50將接近(jin)1烟缸缸。但需要(yao)注意的是处处处,用于測試的重組L可能不能完(wan)全與其內源性形式一樣地結合mAbfree牛牛牛,而(er)導(dao)致IC50偏離真實值速丢迅。圖 3. L干擾(rao)mAb的測試神神叉。a. mAbfree的分(fen)析方法的示例︰L/mAb摩(mo)爾比在大約0.7時的抑zhong)坡飾0%;b. mAbtotal的分(fen)析方法的示例︰L/mAb摩(mo)爾比約為300時过猪过,抑zhong)坡飾0%俊俊。此(ci)外下下,選(xuan)擇一致和(he)穩健的分(fen)析方法來支持mAb產品的臨(lin)床開(kai)發也(ye)很重要(yao)升力力。如果(guo)需要(yao)改變方法帅帅帅,應(ying)同時使用外加藥(yao)物的樣本(ben)和(he)真實的研(yan)究樣本(ben)進行方法比較失失去,以確定(ding)改變分(fen)析方法對PK數據(ju)的影(ying)響军军军。5.靶(ba)配體的生(sheng)物分(fen)析方法總靶(ba)標配體(Ltotal)的分(fen)析方法Ltotal展示了有關(guan)mAb對L累(lei)積的影(ying)響的信息压力压。由于mAb的半衰期通(tong)常(chang)比循環系(xi)統中L的半衰期長中中,給藥(yao)後形成的mAb-L可能不會像Lfree那樣快速清(qing)除我我我。此(ci)外许许权,在某cheng)├榭魷xia)3535,作為給藥(yao)後的響應(ying)非非,膜(mo)受(shou)體形式中L表達的上(shang)xi)骰蚩扇芐的合成可能增加血(xue)液循環fen)的濃度众众靠。用于Ltotal的分(fen)析方法有多種(zhong)他确跟。表7列舉了相關(guan)方法並(bing)總結了這(zhe)些方法的應(ying)用和(he)局限性变变变。表7.臨(lin)床前和(he)臨(lin)床開(kai)發階段中正落,測定(ding)Ltotal的方法典型的用于Ltotal的分(fen)析方法如圖4所(suo)示暗暗暗。為了測定(ding)Ltotal漏漏,可以使用針對za)Ab不同的特(te)異性抗原表位的抗L抗gu)澹 且種(zhong)菩裕圖4b)边一边。在這(zhe)種(zhong)方法中水水,如果(guo)抗L試劑與mAb的識別(bie)區域重疊管管别,mAb可能會干擾(rao)分(fen)析海片海,導(dao)致檢(jian)測值偏低系系统。相反情情事,mAb可能與L形成復合物雨雨雨,並(bing)增強(qiang)檢(jian)測信號收但,導(dao)致檢(jian)測值偏高刻三。對za)詵fen)析Ltotal來ci)shuo)候候候,稀釋樣本(ben)可能會增加mAb-L復合物的解(jie)離气气气,也(ye)可使用預處(chu)理將結合型的L轉化(hua)為Lfree(圖4a)俊俊。分(fen)離方法(dissociation methods)取決(jue)于mAb對za)的變性(relative denaturation)别别别。圖4.典型的Ltotal夾心式ELISA方法示意圖. a. 實驗前的預處(chu)理解(jie)離mAb-L復合物万大万。B. 未進行預處(chu)理解(jie)離力魂力。符號與圖2a怖恐怖、b相同眼长长。游離靶(ba)標配體Lfree的分(fen)析方法在給藥(yao)過程中你你你,監測Lfree對確定(ding)有效劑量具有重要(yao)意義起起。試劑的選(xuan)擇對Lfree分(fen)析的影(ying)響與對mAbfree相似箭箭,但更加復雜(za)己己自。在許(xu)多情況下(xia)胜胜胜,與膜(mo)結合xi)相比快过快,組織中xie)目扇芐含量較xi)停 贍芐枰yao)高靈敏度的分(fen)析方法來測定(ding)Lfree的正常(chang)水平姐姐。在大多數情況下(xia)我时时,mAb/L的高摩(mo)爾比對給藥(yao)後Lfree定(ding)量分(fen)析的準(zhun)確度造成了一定(ding)的阻礙微微。但即便(bian)如此(ci)下下下,仍可獲得Lfree的相對趨勢字字架,以提供有關(guan)mAb的影(ying)響和(he)維(wei)持所(suo)需的Lfree水平等有價值的信息起起起。表8總結了臨(lin)床前和(he)臨(lin)床bu)錐斡糜誆舛ding)Lfree的方法杀杀,圖5展示了shuo)湫偷牟舛ding)Lfree的分(fen)析方法些些。特(te)異性的抑zhong)菩鑰抗gu)寤Ab(或mAb模擬物)可作為捕獲試劑断断增,而(er)特(te)異性的非抑zhong)菩鑰抗gu)蹇勺魑﹤jian)測試劑(圖5a)右右月。但是解(jie)離結合形式的L(bound form of L)的樣本(ben)處(chu)理步(bu)驟和(he)分(fen)析條件(jian)可能會導(dao)致檢(jian)測值偏高(見《結合平衡(heng)和(he)總/游離型tou)fen)析的挑戰》)送转。表8. 測定(ding)游離靶(ba)標配體的方法圖5. 典型的測定(ding)Lfree的mu)行氖LISA示意圖最最。a.無預處(chu)理分(fen)離;b.在ELISA之前学赛院,使用μ-affinity柱(zhu)子分(fen)離游離的和(he)結合xi)心心心。符號與圖2a解解解、b中相同色色色。另一種(zhong)方法是通(tong)過分(fen)子篩异、固(gu)相萃取或親(qin)和(he)分(fen)離法眼泪泪,在LBA分(fen)析之前改改改,去除結合形式的L(圖5b真认真,如使用G蛋(dan)白闭闭、A蛋(dan)白或抗人FC柱(zhu))早早。然而(er)强攻攻,由于柱(zhu)子或過濾器表面的吸附作用变变部,這(zhe)些額外的步(bu)驟可能會帶來誤(wu)差出出出,而(er)且在這(zhe)些分(fen)離過程中也(ye)可能會發生(sheng)解(jie)離身去去。因此(ci)瞬瞬间,Lfree的數據(ju)只能顯(xian)示出相對的趨勢奔飞奔,而(er)不能作為絕(jue)對的定(ding)量結果(guo)~~仔。在使用樣本(ben)制piao)阜椒 kai)發Ltotal和(he)Lfree測定(ding)方法的時候带带,需要(yao)重點(dian)評估(gu)在預期濃度範圍內的Lrecovery(L的回(hui)收(shou)率)以及在預期有或沒有mAb的基質中自自里,評估(gu)來自樣本(ben)基質和(he)其它相關(guan)結合xi)鞍椎母扇rao)认总总。重要(yao)的是要(yao)確認xian)謔褂米鈧輾椒ㄊ輩舛ding)的值是Ltotal還是Lfree赶赶都。可以采用不同mAb/L摩(mo)爾比進行干擾(rao)測試散散外,類似于圖3所(suo)示的實驗务你务。圖 3. L干擾(rao)mAb的測試yuan)ba)標配體的相對測定(ding)方法測定(ding)靶(ba)標配體 (Ltotal或者Lfree)可以提供一些重要(yao)的信息欠欠欠,包括(kuo)證(zheng)明mAb與L的體內結合心心心、靶(ba)xie)閼加寐省 行?Ab濃度以及PK/PD關(guan)系(xi)三三三。測定(ding)L的準(zhun)確度取決(jue)于標準(zhun)參(can)照(比)物和(he)試劑的質量你你。當(dang)不能獲得內源性L的標準(zhun)參(can)照(比)物時处耸高,可以使用重組或合成的L標準(zhun)參(can)照(比)物一撒一。定(ding)量的準(zhun)確度取決(jue)于標準(zhun)參(can)照(比)物與內源性待測物這(zhe)二者與測試試劑結合xi)南嘍曰鐶裕elative binding activity)枕枕。在分(fen)析方法驗證(zheng)的過程中好惯好,應(ying)評估(gu)Ltotal的平行性快快,以確定(ding)該方法是否能像標準(zhun)參(can)照(比)物一樣識別(bie)內源性的L没少少。如果(guo)缺乏(fa)平行性數據(ju)厚重重,該分(fen)析方法只能是半定(ding)量的黑全,所(suo)產生(sheng)的數據(ju)必須在此(ci)背(bei)景(jing)下(xia)進行解(jie)釋列列。當(dang)沒有足(zu)夠(gou)高濃度的內源性L樣本(ben)來評估(gu)平行性時环环保,解(jie)釋數據(ju)時應(ying)該謹(jin)慎使用絕(jue)對濃度這(zhe)樣的術語面面面。在這(zhe)種(zhong)情況下(xia)沉沉身,L的相對變化(hua)趨勢將更加可靠制制制。6.結論和(he)觀點(dian)為了適當(dang)地使用和(he)解(jie)釋生(sheng)物分(fen)析數據(ju)难难难,了解(jie)數據(ju)的可靠性和(he)局限性是至關(guan)重要(yao)的经经。在LBA方法中糊糊糊,捕獲和(he)檢(jian)測試劑是決(jue)定(ding)該方法的特(te)異性(針對za)衛氳摹 岷系(xi)幕蜃芘 鵲奶te)異性)的關(guan)鍵組成成分(fen)定定肯。理解(jie)mAb/L的比值和(he)動(dong)態平衡(heng)對za)諮xuan)擇最合適的格式進行方法開(kai)發是至關(guan)重要(yao)的乱散。此(ci)外未未,在疾病模型或特(te)定(ding)患者群(qun)體中国国,靶(ba)標配體的狀況可能與健康對照群(qun)體有著非常(chang)不同的情況他证,所(suo)以了解(jie)在不同物種(zhong)和(he)疾病狀ci) 諧魷值Ab/L比值的可變性也(ye)很重要(yao)小心心。即ci)褂滌懈叨缺碚zheng)的試劑意意介,也(ye)應(ying)該mei)斫jie)mAb-L在體內是以動(dong)態平衡(heng)的方式存在的震震,因此(ci)體外(ex vivo)的測試條件(jian)(例如樣本(ben)稀釋和(he)孵育時間(jian))會影(ying)響mAb和(he)L的定(ding)量以及它們兩者之間(jian)的平衡(heng)强大大,可以通(tong)過研(yan)究mAb-L平衡(heng)迟迟迟,分(fen)析操作步(bu)驟活活活,評估(gu)實驗結果(guo)上妙上,來判斷(duan)它們是否真實反cong)沉搜yan)究樣本(ben)中xie)慕岷瞎guan)系(xi)(binding relationships)我我我。本(ben)文的表格中所(suo)列出的樣品處(chu)理策略(lue)和(he)定(ding)量方法相相色,經(jing)常(chang)適用于方法開(kai)發千千,其目的是定(ding)量分(fen)析游離(free)的带它它、總體(total)的和(he)結合了(bound)的mAb和(he)L的各種(zhong)形式城城城。mAb和(he)L的濃度數據(ju)一般用mei)叢諞yao)物開(kai)發的不同階段幫助(zhu)做出具體的決(jue)策纪像像。在臨(lin)床前研(yan)究中四四连,可能沒有相關(guan)試劑用于開(kai)發定(ding)量mAbfree的方法溜溜滴。mAbfree和(he)mAbtotal(當(dang)沒有檢(jian)測mAbfree的方法時)的定(ding)量數據(ju)將用于評估(gu)系(xi)統暴露du)時間(jian)過程與毒(du)性研(yan)究結果(guo)的關(guan)系(xi)厕厕,並(bing)預測人體起始劑量的安全余量差。通(tong)常(chang)情況下(xia)力力力,mAb給藥(yao)的mu)亮炕 溝醚xue)液中mAb的濃度遠超L听听,因而(er)mAbtotal與mAbfree相近(jin)並(bing)可以作為mAb活性的指(zhi)標很堪堪,進而(er)基于PK-PD模型計(ji)算來決(jue)定(ding)采用多大劑量朝朝。在臨(lin)床評估(gu)中快快,會使用特(te)定(ding)試劑測定(ding)mAbfree或mAbtotal以描述mAb藥(yao)物在人體中xie)姆fen)布情況天天,並(bing)將mAb的暴露du)坑肫滸踩 院he)有效性聯(lian)系(xi)起來chu)M 保 ye)有助(zhu)于更好地理解(jie)mAb-L的動(dong)力(li)學绊小绊,為後期臨(lin)床研(yan)究時選(xuan)擇給藥(yao)方案提供相關(guan)信息旋旋。在藥(yao)物開(kai)發中魔则魔,越來越多的研(yan)究人員選(xuan)擇使用靶(ba)標配體(L)的濃度數據(ju)來指(zhi)導(dao)決(jue)策八十十。例如边边,Lfree的數據(ju)可用于指(zhi)導(dao)給藥(yao)劑量和(he)頻率的選(xuan)擇两两两。對L動(dong)力(li)學的理解(jie)有助(zhu)于確定(ding)維(wei)持受(shou)體佔用率所(suo)需的mAbfree的有效濃度皮伤皮。在許(xu)多情況下(xia)订订,由于Lfree的濃度qun)艿停 bing)且可能隨分(fen)析條件(jian)的變化(hua)而(er)變化(hua)◎◎◎,定(ding)量數據(ju)可能是不可靠的你你。另一種(zhong)方法是qiang)疾cha)給藥(yao)後Lfree的變化(hua)趨勢屈屈,而(er)不是依賴其絕(jue)對值早被被。Ltotal提供了mAb活性的證(zheng)據(ju)学武,此(ci)外惑惑蛊,如果(guo)mAbL的結合改變了靶(ba)xie)惚澩 例如L的高度積累(lei))跟跟跟,可能需要(yao)提醒研(yan)究人員注意安全性的問題重重。可以在PK/PD模型中凝凝,使用Ltotal來推斷(duan)Lfree的濃度数过数。根據(ju)Ltotal都都都、Lfree以及mAbfree或者mAbtotal的適當(dang)信息解一解,通(tong)過PK/PD建模來chui)gu)計(ji)Lfree的體內結合親(qin)和(he)力(li)和(he)抑zhong)譜(pu)饔茫 zhe)可能有助(zhu)于給藥(yao)劑量和(he)頻率的選(xuan)擇很都都。由于待測物的形態(游離/總/復合找口口,free/total/complex)和(he)用于定(ding)量這(zhe)些形態的生(sheng)物分(fen)析方法會影(ying)響藥(yao)物暴露du)時間(jian)過程的確定(ding)辩,因此(ci)在整個藥(yao)物開(kai)發計(ji)劃的背(bei)景(jing)下(xia)物物,對生(sheng)物分(fen)析數據(ju)的解(jie)釋保持一致是至關(guan)重要(yao)的踱踱千。此(ci)外杀杀她,設計(ji)能夠(gou)解(jie)決(jue)相關(guan)科學問題的生(sheng)物分(fen)析方法也(ye)很重要(yao)成成忙。由于每個靶(ba)標及其相關(guan)疾病生(sheng)物學的復雜(za)性和(he)獨特(te)性情情情,應(ying)與數據(ju)的最終用戶(hu)協商湖底,為每個藥(yao)物開(kai)發項(xiang)目精心制定(ding)定(ding)量相關(guan)形式的生(sheng)物分(fen)析策略(lue)峰顶,並(bing)考(kao)慮(lv)藥(yao)物靶(ba)標生(sheng)物學源标标、藥(yao)物開(kai)發階段和(he)包括(kuo)試劑可及ba)栽諛詰氖導(dao)侍粽娇靠俊5dang)前滿足(zu)所(suo)有要(yao)求且令人滿意的生(sheng)物分(fen)析方法少之又少学学创,還需要(yao)更多的努(nu)力(li)來開(kai)發相關(guan)方法级相级,所(suo)以目前大多數情況下(xia)只能使用不太理想的分(fen)析方法來支持藥(yao)物開(kai)發的某個階段疼发发。在這(zhe)種(zhong)情況下(xia)喂喂,應(ying)該清(qing)楚地向所(suo)有利益攸關(guan)方傳達使用不太理想的分(fen)析方法時的注意事項(xiang)起幻起、對數據(ju)的影(ying)響和(he)項(xiang)目的相關(guan)風險牙牙,以確保做出恰當(dang)的決(jue)策量量量。在一些文獻中度度度,有些學者使用串聯(lian)高效色譜(pu)-質譜(pu)(LC-MS/MS)方法來定(ding)量mAb穿女女。此(ci)種(zhong)方法涉及黴消(xiao)化(hua)前面,將mAb轉化(hua)成小的 段(以保持在一定(ding)的質荷比範圍內)新新。需要(yao)注意的是理于理,mAb必須在黴消(xiao)化(hua)前變性息息毫,確保mAb與L的分(fen)離下召召。因此(ci)起说说,LC-MS/MS方法可用于定(ding)量mAbtotal过过。用于蛋(dan)白質定(ding)量的LC-MS/MS方法將在後續文章中探討起一起。雖然本(ben)文所(suo)述的問題和(he)例子可適用于多種(zhong)類型的生(sheng)物藥(yao)厮这这,但為了明確起見达达,本(ben)文重點(dian)關(guan)注的是mAb及其相關(guan)的靶(ba)標配體L几几。對za)諂淥sheng)物藥(yao)的復雜(za)性双双,如蛋(dan)白質考考请、 和(he)寡核 (gan)酸及其相互作用显无显,還需要(yao)進一步(bu)考(kao)慮(lv)擴(kuo)展這(zhe)里提出的概念强强强,並(bing)在未來ci)教幀>褪導(dao)實姆fen)析方法開(kai)發和(he)結果(guo)數據(ju)的適當(dang)運用而(er)言毁毁,提出明確和(he)果(guo)斷(duan)xi)慕ㄒ槭且桓鼉ju)大的挑戰衣衣服。本(ben)文試圖確定(ding)在藥(yao)物開(kai)發的每個階段數據(ju)的合用性她挡,以便(bian)開(kai)發可以za)糜諤te)定(ding)目的的定(ding)量分(fen)析方法状鱼鱼。更重要(yao)的是強(qiang)調(diao)了分(fen)析方法的局限性(對za)謔實dang)地解(jie)釋和(he)使用數據(ju)而(er)言)竟师师。後續有機會將繼續探討mAbs和(he)非mAbs生(sheng)物藥(yao)的相關(guan)問題和(he)挑戰奕,如結合mAb的抗藥(yao)物抗gu)澹DA)皱皱,敬請(qing)關(guan)注竟竟卫。特(te)別(bie)聲明本(ben)文如有疏漏和(he)誤(wu)讀(du)相關(guan)指(zhi)南和(he)數據(ju)的地方风风风,請(qing)讀(du)者評論和(he)指(zhi)正吸吸。所(suo)有引用的原始信息和(he)資料均(jun)來自已經(jing)發表學術期刊(kan)金丝丝、 官方網絡報道等公開(kai)渠道, 不涉及任何保密信息人些人。參(can)考(kao)文獻的選(xuan)擇考(kao)慮(lv)到多樣化(hua)但也(ye)不可能完(wan)備一自。歡迎讀(du)者提供有價值的文獻zhun)捌淦攔gu)蔑轻蔑。擴(kuo)展閱讀(du)參(can) 考(kao) 文 獻1. Lee JW, et al. Bioanalytical approaches to quantify “total” and “free” therapeutic antibodies and their targets: technical challenges and PK/PD applications over the course of drug development. AAPS J. 2011;13(1):99110.2. Wang W, et al. Monoclonal antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther. 2008;84(5):54858.3. DeSilva B, et al. Recommendations for the bioanalytical method validation of ligand-binding assays to support pharmacokinetic assessments of macromolecules. Pharm Res. 2003;20(11):1885900.4. Lee JW, et al. Fit-for-purpose method development and validation for successful biomarker measurement. Pharm Res. 2006;23(2):31228.5. Betts AM, et al. The application of target information and preclinical pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling in predicting clinical doses of a Dickkopf-1 antibody for osteoporosis. J Pharma-col Exp Ther. 2010;333(1):213.6. Kuang B, et al. Therapeutic monoclonal antibody concentration monitoring: free or total? Bioanalysis. 2010;2(6):112540.7. Baulieu EE. Some aspects of the mechanism of action of steroid hormones. Mol Cell Biochem. 1975;7(3):15774.8. Reverberi R, Reverberi L. Factors affecting the antigen-antibody reaction. Blood Transfus. 2007;5(4):22740.9. Lobo ED, Hansen RJ, Balthasar JP. Antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Pharm Sci. 2004;93(11):264568.10. Salimi-Moosavi H, et al. Novel approaches using alkaline or acid/guanidine treatment to eliminate therapeutic antibody interference in the measurement of total target ligand. J Pharm Biomed Anal. 2010;51:112833.11. Ezan E, Dubois M, Becher F. Bioanalysis of recombinant proteins and antibodies by mass spectrometry. Analyst.2009;134(5):82534.12. Dubois M, et al. Immunopurification and mass spectrometric quantification of the active form of a chimeric therapeutic antibody in human serum. Anal Chem. 2008;80(5):173745.13. Hagman C, et al. Absolute quantification of monoclonal antibodies in biofluids by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem. 2008;80(4):12906.14. Heudi O, et al. Towards absolute quantification of therapeutic monoclonal antibody in serum by LC-MS/MS using isotope-labeled antibody standard and protein cleavage isotope dilution mass spectrome-try. Anal Chem. 2008;80(11):42007.15. Luna LG, et al. Ultra performance liquid chromatography isotope dilution tandem mass spectrometry for the absolute quantification of proteins and peptides. Anal Chem. 2008;80(8):268893.16. Wang KY, et al. Multiplexed immunoassay: quantitation and profiling of serum biomarkers using magnetic nanoprobes and MALDI-TOF MS. Anal Chem. 2008;80(16):615967.17. Lowe PJ, et al. Relationship between omalizumab pharmacokinetics, IgE pharmacodynam-ics and symptoms in patients with severe persistent allergic (IgE-mediated) asthma. Br J Clin Pharmacol. 2009;68(1):6176.18. Lachmann HJ, et al. In vivo regulation of interleukin 1beta in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. J Exp Med. 2009;206(5):102936.19. Hormbrey E, et al. A critical review of vascular endothelial growth factor (VEGF) analysis in eripheral blood: is the current literature meaningful? Clin Exp Metastasis. 2002;19(8):65163.20. Beum PV, et al. Three new assays forrituximab based on its immunological activity or antigenic properties: analyses of sera and plasmas of RTX-treated patients with chronic lymphocytic leukemia and other B cell lymphomas. J Immunol Meth. 2004;289(12):97109.21. Beer PM, et al. Vitreous levels of unbound bevacizumab and unbound vascular endothelial growth factor in two patients. Retina.2006;26(8):8716.22. Blasco H, et al. Evaluation of a peptide ELISA for the detection of rituximab in serum. J Immunol Meth. 2007;325(12):12739.23. Ceze N, et al. An enzyme-linked immunosorbent assay for therapeutic drug monitoring of cetuximab. Ther Drug Monit. 2009;31(5):597601.24. Davis RA, et al. A novel method for quantitative measurement of a biomarker in the presence of a therapeutic monoclonal antibody directed against the biomarker. J Pharm Biomed Anal. 2008;48(3):897901.25. Li H, et al. Development of a method for the sensitive and quantitative determination of hepcidin in human serum using LC-MS/MS. J Pharmacol Toxicol Meth. 2009;59(3):17180.26. Wang R, et al. The profile of soluble amyloid beta protein in cultured cell media. Detection and quantification of amyloid beta protein and variants by immunopre-cipitation-mass spectrometry. J Biol Chem. 1996;271(50):31894902.
  • 博濟科技園(yuan)自主研(yan)發他達拉非时注时、無水硫酸鈉原料藥(yao)獲國家藥(yao)監局備案
    2021/05/18
    近(jin)日经经,博濟醫藥(yao)子公司廣州博濟生(sheng)物醫藥(yao)科技園(yuan)有限公司自主開(kai)發的他達拉非原料藥(yao)(登記號Y20210000073)和(he)自主開(kai)發的無水硫酸鈉原料藥(yao)(登記號Y20200001480)在國家藥(yao)品監督管理局成功備案登記概城大。他達拉非是PDE5的選(xuan)擇性抑zhong)萍粒 視ying)癥為治療男性勃起功能gan)習 D翻身身,Erectile Dysfunction)和(he)治療男性勃起功能gan)習 D)合並(bing)良性前列腺增生(sheng)(BPH起说说,Benign Prostatic Hyperplasia)的癥狀和(he)體征(zheng)壮壮。無水硫酸鈉是一種(zhong)鹽類瀉藥(yao)利利,用于導(dao)瀉宝宝宝。本(ben)品不易為腸(chang)道吸收(shou)八八,易溶于水奥果果,可在腸(chang)內形成高滲鹽溶液hai) cong)而(er)保持水分(fen)士战士,擴(kuo)張腸(chang)道饭店店,增強(qiang)蠕動(dong)实落实,且具有化(hua)學刺(ci)激作用拿要拿,但不損害腸(chang)黏膜(mo)醒醒。本(ben)品在腸(chang)道內不吸收(shou)2677,服用後隨糞便(bian)排除拉被拉。博濟生(sheng)物醫藥(yao)科技園(yuan)目前可提供他達拉非老老老、無水硫酸鈉原料藥(yao)的生(sheng)產记记我、銷(xiao)售和(he)技術轉讓服務队二队,歡迎國內外客戶(hu)垂(chui)詢手说手。聯(lian)系(xi)人︰田(tian)海(hai)根 聯(lian)系(xi)方式︰020-66266009 19866138656
  • 最新消(xiao)息!國家藥(yao)監局發布《藥(yao)品上(shang)市後變更管理辦法(試行)》
    2021/01/13
    今天(1月13日)下(xia)午(wu)我我些,國家藥(yao)監局官網發布了《藥(yao)品上(shang)市後變更管理辦法(試行)》的公告堂堂。《藥(yao)品上(shang)市後變更管理辦法(試行)》共涵蓋(gai)qin)茉潁 涓樾危 涓芾砝啾bie)確認及調(diao)整分分分,變更程序艾菲菲、要(yao)求和(he)監督管理练陪练,附則5大章節35項(xiang)條款但但但。值得一提的是时腾时,為配合《藥(yao)品上(shang)市後變更管理辦法(試行)》的實施都都,公告中還專(zhuan)門發布了《關(guan)于實施<藥(yao)品上(shang)市後變更管理辦法(試行)>的說(shuo)明》《<藥(yao)品上(shang)市後變更管理辦法(試行)>政策解(jie)讀(du)》《藥(yao)品上(shang)市許(xu)可持有人變更申報資料要(yao)求》三個附件(jian)文mu)jian)可可。《藥(yao)品上(shang)市後變更管理辦法(試行)》予(yu)發布之日起正式實施机生生。為貫徹《藥(yao)品管理法》有關(guan)規定(ding)五年年,進一步(bu)加強(qiang)藥(yao)品上(shang)市後變更管理风风风,國家藥(yao)監局組織制定(ding)了《藥(yao)品上(shang)市後變更管理辦法(試行)》按按,現予(yu)發布吃吃,自發布之日起施行并好好,此(ci)前規定(ding)與本(ben)公告不一致的长长长,以本(ben)公告為準(zhun)要利要。各省級(ji)藥(yao)品監管部門應(ying)當(dang)落(luo)實轄區內藥(yao)品上(shang)市後變更監管責任道道歉,細fu)hua)工作要(yao)求撑体体,制定(ding)工作文mu)jian)结结结,明確工作時限永永永,藥(yao)品注冊管理和(he)生(sheng)產監管應(ying)當(dang)加強(qiang)配合固固固,互為支撐产产,確保藥(yao)品上(shang)市後變更監管工作平穩有序開(kai)展经正经。特(te)此(ci)公告内内内。附件(jian)︰1.藥(yao)品上(shang)市後變更管理辦法(試行)2. 關(guan)于實施《藥(yao)品上(shang)市後變更管理辦法(試行)》的說(shuo)明3. 《藥(yao)品上(shang)市後變更管理辦法(試行)》政策解(jie)讀(du)4. 藥(yao)品上(shang)市許(xu)可持有人變更申報資料要(yao)求   國家藥(yao)監局   2021年06月19日
  • CDE官網發布《晚期肝細胞癌臨(lin)床試驗終點(dian)技術指(zhi)導(dao)原則》
    2020/12/23
    11月30日紧紧,CDE官網發布了《晚期肝細胞癌臨(lin)床試驗終點(dian)技術指(zhi)導(dao)原則》两两。該文mu)jian)包含了晚期肝細胞癌常(chang)用終點(dian)指(zhi)標什什、探索性試驗設計(ji)及終點(dian)考(kao)慮(lv)名名兵、關(guan)鍵注冊試驗設計(ji)及終點(dian)考(kao)慮(lv)等5大章節忧忧忧,于11月30日正式實施全像全。
博濟醫藥(yao)
Boji pharmaceutical
  • 成立時間(jian)
    創建于2002年
  • 所(suo)屬行業
    合同研(yan)究組織
  • 市場地位
    國內CRO龍頭(tou)企業;國際知名企業易易。
  • 員工數量
    近(jin)700多名醫藥(yao)研(yan)究人才
  • 發展gu)em>

    經(jing)過十八年的發展他他,博濟已發展成為能提供一站(zhan)式全流程服務的CRO摆摆,在技術實力(li)魂魂魂、服務質量等多方面處(chu)于行業領先位置成成,成為我國本(ben)土CRO公司的龍頭(tou)企業下下令。

  • 企業文化(hua)
    戰略(lue)目標︰ 鞏固(gu)國內領先 實現國際領先 打造百年品牌(pai)叫叫叫。經(jing)營理念︰ 替(ti)客戶(hu)著想 為客戶(hu)服務 與客戶(hu)共bu)bu) 致力(li)于提供新藥(yao)臨(lin)床前研(yan)究枪上。
合作理念

我公司一直秉承(cheng)“專(zhuan)業动动、誠信三唐三、進取你你你、和(he)諧”的理念经经经,在新藥(yao)臨(lin)床研(yan)究領域經(jing)過近(jin)十年的風雨征(zheng)程换换,實現了飛速的發展和(he)跨(kua)越发发,取得了令人矚目的成績(ji)汗汗一。

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