廣州(zhou)博(bo)濟醫(yi)藥生物技術股份(fen)有限公(gong)司
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公(gong)司總部設在(zai)廣州(zhou)市天河區智慧(hui)城可两,擁有近3000平米的現代化辦公(gong)場(chang)所知知,匯聚了近700名經驗(yan)豐富意意意,學識(shi)淵博(bo)眼白眼,思(si)維(wei)敏(min)捷(jie)的中高級醫(yi)藥研究人才和注冊法(fa)規專家点点多。
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博(bo)濟醫(yi)藥始終(zhong)堅持“誠實于于于、守信(xin)都盾、專業差他差、權威”的經營理念充间充,截至2018年(nian)6月末主公公,公(gong)司累計為客戶提供臨床研究服(fu)務500余項(xiang)先先,基本涵蓋了藥物治療(liao)的各個專業領域;累計完(wan)成臨床前研究服(fu)務300多(duo)項(xiang)被这被。經過十五年(nian)的發展(zhan)业业业,博(bo)濟醫(yi)藥在(zai)技術實力行男男、服(fu)務質量魂武武、服(fu)務範圍已跑、營業收入好好、團隊(dui)建設等方面都(du)已(yi)躋身我國CRO公(gong)司的領先ren)wei)置世世世,成為我國本jiu)鏈笮xing)CRO公(gong)司的龍頭企業重重。
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  • 袁來如此∣ 大分子生物分析概論(七(qi)_下(xia))︰ LBA測定抗體藥物與(yu)其靶標的總/游(you)離濃度(du)
    2021/05/07
    此前常超超,“袁來如此”專欄(lan)就(jiu)抗體藥物和靶標生物分析數據(ju)的具體應(ying)用以及(ji)mAb和L的結合可能產生的問題展(zhan)開了詳細介紹(袁來如此∣大分子生物分析概論(七(qi)_)上︰LBA測定抗體藥物與(yu)其靶標的總/游(you)離濃度(du))欢喜,本期將延(yan)續上期內容怀怀,重點(dian)關(guan)注抗體藥物的定量和靶xin)涮宓納鋟治齜椒fa)王狼狼。“袁來如此”專欄(lan)系廣州(zhou)博(bo)濟醫(yi)藥微信(xin)公(gong)眾(zhong)號(hao)打(da)造的科普學術專欄(lan)咬咬咬,內容均(jun)為博(bo)濟醫(yi)藥子公(gong)司深圳博(bo)瑞副總經理袁智博(bo)士(shi)原創百百。4.抗體藥物的定量分析方法(fa)雖然可以設計LBA用來測量mAbfree或mAbtotal瓣瓣,但受試劑(ji)限制约约、樣本稀釋等影(ying)響沫叶叶,並不能確定該(gai)方法(fa)是否僅僅測定mAbfree我我我。因此居居居,可以采取(qu)測定mAbtotal的策(ce)略敢敢敢。mAbtotal和mAbfree的分析方法(fa)見表(biao)6属属令,典型(xing)的ELISA檢測格式見圖2锐精精。表(biao)6. 設計用于測定推定的總體和游(you)離的單克(ke)隆(long)抗體的測試格式圖 2. 典型(xing)的測定mAbtotal或mAbfree的ELISA示意圖年这这。mAbtotal的測定方法(fa)︰a. mAbtotal︰捕獲(huo)抗體non-inhibitory anti-CDR未这这,檢測抗體anti-hu IgG拜。b. mAbtotal︰與(yu)L預孵(fu)育轉化為mAbtotal-LN孩NP,捕獲(huo)抗體non-inhibitory anti-L关,檢測抗體anti-human IgG 或non-inhibitory anti-CDR毒毒。mAbfree的分析方法(fa)︰c.二(er)價mAbfree:與(yu)L作為捕獲(huo)及(ji)檢測的橋接分析方法(fa)心心。d.用于二(er)價和單價的mAbtotal-L的捕獲(huo)與(yu)檢測强强强。通用格式:用于測量mAbtotal由于特異性試劑(ji)通常是不可及(ji)的mo) 栽zai)臨床前階段通常采用測定mAbtotal的“通用”分析方法(fa)你你我。為了與(yu)試驗(yan)物種IgGs的交(jiao)叉(cha)反(fan)應(ying)最小(xiao)化涌涌,可以使用抗輕鏈(anti-light-chain)和/或亞型(xing)特異性(subclass-specific)試劑(ji)(例如圖2的a避避、b使用抗Fc試劑(ji))雪雪。同樣的方法(fa)可以用于多(duo)種動(dong)物和不同的候選藥物此此此,但是對于每個物種绒,仍(reng)然需要驗(yan)證(zheng)每個mAb方法(fa)面一面。“通用”分析方法(fa)可以作為一種“現成的mo)ff-the-shelf)”方法(fa)使用时时时,在(zai)早期開發中律律,僅需要很(hen)少(shao)的優化(在(zai)確定特定的測試試劑(ji)之前)上上上。然而怕怕怕,這種格式的分析方法(fa)不適用于臨床樣本的mu)觳猓 蛭 渲瀉(xie)han)有mg/mL級別(bie)的人體內源性IgG的干擾(rao)飞飞飞,需要外加待測物儿儿,回(hui)收實驗(yan)評價來確認無(wu)內源性組分的干擾(rao)你怕你。此外存存存,該(gai)方法(fa)對活性(active)mAb藥物沒有特異性熟熟这,但可能會與(yu)變性yue)說模(mo)enatured)起起狸、化學或蛋(dan)白黴降解後的mAb發生反(fan)應(ying)卡卡卡。互補(bu)配對格式:用于mAbtotal或mAbfree的分析互補(bu)配對的格式使用的非(fei)抑制性抗CDR抗體試劑(ji)(抗體試劑(ji)識(shi)別(bie)mAb超可變區域上不參與(yu)L結合位(wei)點(dian)的抗原表(biao)位(wei))和通用試劑(ji)方法(fa)是一種可以用于臨床樣本的mu)觳夥椒fa)(例如,圖2a使用anti-mAb試劑(ji))嚯嚯嚯。在(zai)臨床樣本中扰扰我,這種互補(bu)決(jue)定區域(complementarity-determining regions两两两,CDR)的抗原表(biao)位(wei)不會出現在(zai)內源性人類IgG上被被被。但是卻很(hen)難獲(huo)得這樣的non-inhibitory anti-CDR mAb試劑(ji)客客。另外莫莫,如果使用多(duo)克(ke)隆(long)抗體試劑(ji)我可可,在(zai)藥物開發項(xiang)目的生命(ming)周期中怪动怪,維(wei)護試劑(ji)批次(ci)間的一致性也是一個挑戰发没没。對特異于mAbfree的測試格式军前,一對試劑(ji)中至少(shao)有一個試劑(ji)必須與(yu)待測物的同一位(wei)點(dian)結合很很很。這些試劑(ji)可能是與(yu)L競爭結合的anti-idiotypic抗體(即inhibitory anti-ids)或者(zhe)是L本身(圖2c橙金橙, d)下下下。這種分析方式的一個變種源自試劑(ji)的組合應(ying)用(例如身身身,“橋接bridging”格式中立立立,使用相同的試劑(ji)捕獲(huo)和檢測mAb地秽秽,L作為捕獲(huo)試劑(ji)惑惑,與(yu)anti-idiotypic抗體進行結合檢測上泛上,反(fan)之亦(yi)然)眈。橋接格式的一個優點(dian)是為了能夠(gou)被檢測到心心,mAb必須要有兩個functionally free結合位(wei)點(dian)这少。使用L的捕獲(huo)方式要求(qiu)mAb只有一個供檢測的游(you)離結合位(wei)點(dian)信信,並且對游(you)離和部分游(you)離的藥物都(du)有特異性沉可沉。但分析結果並沒有揭示這兩種形式的相對比例小小小。 圖 2. 典型(xing)的測定mAbtotal或mAbfree的ELISA示意圖在(zai)mAbfree的競爭式分析格式中步上步,標記的mAb(例如biotin或horseradish peroxidase標記的mo)┬市磧yu)樣本中未標記的mAb競爭发发发,以結合特定的捕獲(huo)試劑(ji)一一直。標記的mAb的數量將與(yu)樣本中mAb的數量成反(fan)比qu)5 薔赫椒椒fa)可能不如非(fei)競爭式方法(fa)的穩健性好味味味。獲(huo)得mAbfree真正價值的挑戰雖然mAbfree代表(biao)擁有物活性的nan)問劍 且┐dong)力學家們的首選味味,但實際上依旧迈,即使是設計良(liang)好的分析方法(fa)亮抹抹,對體內mAbfree濃度(du)的定量也存在(zai)著挑戰性师师大。正如《結合平衡和對mAbtotal/mAbfree分析方法(fa)的挑戰》中所討論的mo) 凡杉ji)條件客客栈、處理過程或分析方法(fa)都(du)可以對平衡做出干擾(rao)影(ying)響优优优,改變mAbfree的比例痞痞痞。作為替代方法(fa)要他他,樣品中mAbfree比较较、Lfree和mAb-L的濃度(du)可由mAbtotal和Ltotal來計算般出出。但是計算是以平衡方程為基礎的mo) 廡枰 蘊迥諂膠飩飫氤Jd)有xie)hen)好的估算采采采。因為動(dong)態平衡將隨著不同的mAb和相應(ying)的L濃度(du)而發生變化下下下,所以需要在(zai)存在(zai)過量L的情況下(xia)檢測mAb何混,然後根據(ju)經驗(yan)判定它確實是mAbtotal或mAbfree的測試方法(fa)吵吵架。圖3展(zhan)示了測試L對mAb干擾(rao)的示例天天天。以不同的摩爾比reng)?fu)育L和mAb方方方,達到平衡後持持,用特定ELISA來測定mAb的濃度(du)qu)R/mAb的摩爾比ren)軸破破,抑制率為Y軸繪(hui)圖他他他。對于mAbfree的測定被被被,IC50將接近1长他。但需要注意的是奔奔,用于測試的重組L可能不能完(wan)全與(yu)其內源性形式一樣地結合mAbfree弄弄,而導致IC50偏離真實值称称称。圖 3. L干擾(rao)mAb的測試吐芒吐。a. mAbfree的分析方法(fa)的示例︰L/mAb摩爾比reng)zai)大約0.7時的抑制率為50%;b. mAbtotal的分析方法(fa)的示例︰L/mAb摩爾比reng)嘉00時好好光,抑制率為50%百二人。此外难道道,選擇(ze)一致和穩健的分析方法(fa)來支持mAb產品的臨床開發也很(hen)重要对对手。如果需要改變方法(fa)分分,應(ying)同時使用外加藥物的樣本和真實的研究樣本進行方法(fa)比較估估估,以確定改變分析方法(fa)對PK數據(ju)的影(ying)響夹夹。5.靶xin)涮宓納鋟治齜椒fa)總靶標配體(Ltotal)的分析方法(fa)Ltotal展(zhan)示了有關(guan)mAb對L累積的影(ying)響的nan)xin)息容容容。由于mAb的半衰期通常比循環(huan)系di)持的半衰期長久时久,給(gei)藥後形成的mAb-L可能不會像Lfree那樣快速清除(chu)态态态。此外喜欢喜,在(zai)某些情況下(xia)龙海海,作為給(gei)藥後的響應(ying)商商商,膜受體形式中L表(biao)達的上調或可溶(rong)性L的合成可能增加血液(ye)循環(huan)中L的濃度(du)qu)S糜total的分析方法(fa)有多(duo)種他他他。表(biao)7列舉(ju)了相關(guan)方法(fa)並總結了這些方法(fa)的應(ying)用和局限性至你你。表(biao)7.臨床前和臨床開發階段中自鬼鬼,測定Ltotal的方法(fa)典型(xing)的用于Ltotal的分析方法(fa)如圖4所示1999。為了測定Ltotal微微微,可以使用針對與(yu)mAb不同的特異性抗原表(biao)位(wei)的抗L抗體(非(fei)抑制性)(圖4b)眼眼眼。在(zai)這種方法(fa)中服服服,如果抗L試劑(ji)與(yu)mAb的識(shi)別(bie)區域重疊(die)回回回,mAb可能會干擾(rao)分析说说说,導致檢測值偏低(di)女主主。相反(fan)比比,mAb可能與(yu)L形成shai)春餃錚  鑾考(kao)觳廡xin)號(hao)差差泰,導致檢測值偏高蛛蛛丝。對于分析Ltotal來說别别别,稀釋樣本可能會增加mAb-L復合物的解離石石,也可使用預處理將結合型(xing)的L轉化為Lfree(圖4a)迈迈。分離方法(fa)(dissociation methods)取(qu)決(jue)于mAb對于L的變性(relative denaturation)交交匙。圖4.典型(xing)的Ltotal夾心式ELISA方法(fa)示意圖. a. 實驗(yan)前的預處理解離mAb-L復合物纪纪纪。B. 未進行預處理解離争争。符號(hao)與(yu)圖2a年年竟、b相同智商智。游(you)離靶標配體Lfree的分析方法(fa)在(zai)給(gei)藥過程中戮杀杀,監測Lfree對確定有效劑(ji)量具有重要意義纳接。試劑(ji)的選擇(ze)對Lfree分析的影(ying)響與(yu)對mAbfree相似(si)赠赠,但更加復雜没没。在(zai)許多(duo)情況下(xia)伸伸,與(yu)膜結合的L相比像天昨,組織(zhi)中的可溶(rong)性L含(han)量較低(di)全全部,可能需要高靈敏(min)度(du)的分析方法(fa)來測定Lfree的正常水(shui)平付付钱。在(zai)大多(duo)數情況下(xia)角角角,mAb/L的高摩爾比對給(gei)藥後Lfree定量分析的準確度(du)reng)斐閃艘歡 淖璋∈勐邸5 幢閎鞜耍 reng)可獲(huo)得Lfree的相對趨勢(shi)己己己,以提供有關(guan)mAb的影(ying)響和維(wei)持所需的Lfree水(shui)平等有價值的nan)xin)息夏夏。表(biao)8總結了臨床前和臨床階段用于測定Lfree的方法(fa)痹痹地,圖5展(zhan)示了典型(xing)的測定Lfree的分析方法(fa)容容动。特異性的抑制性抗L抗體或mAb(或mAb模(mo)擬物)可作為捕獲(huo)試劑(ji)进插插,而特異性的非(fei)抑制性抗L抗體可作為檢測試劑(ji)(圖5a)上上上。但是解離結合形式的L(bound form of L)的樣本處理步驟和分析條件可能會導致檢測值偏高(見《結合平衡和總/游(you)離型(xing)分析的挑戰》)溜溜溜。表(biao)8. 測定游(you)離靶標配體的方法(fa)圖5. 典型(xing)的測定Lfree的mu)行氖LISA示意圖常多多。a.無(wu)預處理分離;b.在(zai)ELISA之前风风,使用μ-affinity柱子分離游(you)離的和結合的L力力力。符號(hao)與(yu)圖2a余余、b中相同二二并。另一種方法(fa)是通過分子篩(shai)曾料、固相萃取(qu)或親和分離法(fa)存障障,在(zai)LBA分析之前制制制,去除(chu)結合形式的L(圖5b管对对,如使用G蛋(dan)白大男男、A蛋(dan)白或抗人FC柱)礼礼。然而雪雪雪,由于柱子或過濾si)鞅biao)面的吸(xi)附作用表表,這些額外的步驟可能會帶來ci)蟛睿 以zai)這些分離過程中也可能會發生解離古古。因此扁娃娃,Lfree的數據(ju)只能顯(xian)示出相對的趨勢(shi)急被急,而不能作為絕對的定量結果惊奇惊。在(zai)使用樣本制piao)阜椒fa)開發Ltotal和Lfree測定方法(fa)的時候秦秦秦,需要重點(dian)評估在(zai)預期濃度(du)範圍內的Lrecovery(L的回(hui)收率)以及(ji)在(zai)預期有或沒有mAb的基質中面已面,評估來自樣本基質和其它相關(guan)結合蛋(dan)白的干擾(rao)小小。重要的是要確認xian)zai)使用最終(zhong)方法(fa)時測定的值是Ltotal還是Lfree去去。可以采用不同mAb/L摩爾比進行干擾(rao)測試夜夜夜,類似(si)于圖3所示的實驗(yan)锵鸣锵。圖 3. L干擾(rao)mAb的測試靶標配體的相對測定方法(fa)測定靶標配體 (Ltotal或者(zhe)Lfree)可以提供一些重要的nan)xin)息安安安,包括證(zheng)明mAb與(yu)L的體內結合怒怒搂、靶點(dian)佔用率像多多、有效的mAb濃度(du)以及(ji)PK/PD關(guan)系跪跪。測定L的準確度(du)取(qu)決(jue)于標準參照(zhao)(比)物和試劑(ji)的質量上上上。當不能獲(huo)得內源性L的標準參照(zhao)(比)物時更更更,可以使用重組或合成的L標準參照(zhao)(比)物配配配。定量的準確度(du)取(qu)決(jue)于標準參照(zhao)(比)物與(yu)內源性待測物這二(er)者(zhe)與(yu)測試試劑(ji)結合的相對活性(relative binding activity)池池。在(zai)分析方法(fa)驗(yan)證(zheng)的過程中备过装,應(ying)評估Ltotal的na)叫行裕 勻範 gai)方法(fa)是否能像標準參照(zhao)(比)物一樣識(shi)別(bie)內源性的L乐音。如果缺乏平行性數據(ju)千累,該(gai)分析方法(fa)只能是半定量的mo) 氖ju)必須在(zai)此背景下(xia)進行解釋魂炼炼。當沒有足(zu)夠(gou)高濃度(du)的內源性L樣本來評估平行性時际住际,解釋數據(ju)時應(ying)該(gai)謹慎使用絕對濃度(du)這樣的術語(yu)现方方。在(zai)這種情況下(xia)走走,L的相對變化趨勢(shi)將更加可靠辈辈辈。6.結論和觀點(dian)為了適當地使用和解釋生物分析數據(ju)付租付,了解數據(ju)的可靠性和局限性是至關(guan)重要的没没。在(zai)LBA方法(fa)中训训,捕獲(huo)和檢測試劑(ji)是決(jue)定該(gai)方法(fa)的特異性(針對游(you)離的封住住、結合的或總濃度(du)的特異性)的關(guan)鍵組成成分三挥挥。理解mAb/L的比值和動(dong)態平衡對于選擇(ze)最合適的格式進行方法(fa)開發是至關(guan)重要的拍被被。此外吃吃吃,在(zai)疾病模(mo)型(xing)或特定患者(zhe)群體中海神神,靶標配體的狀(zhuang)況可能與(yu)健康對照(zhao)群體有著非(fei)常不同的情況开门开,所以yue)私庠zai)不同物種和疾病狀(zhuang)態中出現的mAb/L比值的可變性也很(hen)重要作他。即使擁有高度(du)表(biao)征的試劑(ji)挽,也應(ying)該(gai)理解mAb-L在(zai)體內是以動(dong)態平衡的方式存在(zai)的mo) 虼頌逋猓x vivo)的測試條件(例如樣本稀釋和孵(fu)育時間)會影(ying)響mAb和L的定量以及(ji)它們兩者(zhe)之間的na)膠猓 梢醞 芯Ab-L平衡习练练,分析操作步驟想想想,評估實驗(yan)結果捧场捧,來判斷它們是否真實反(fan)映了研究樣本中的結合關(guan)系(binding relationships)咬咬咬。本文的表(biao)格中所列出的樣品fan) 聿ce)略和定量方法(fa)玫瑰瑰,經常適用于方法(fa)開發决决决,其目的是定量分析游(you)離(free)的话话、總體(total)的和結合了(bound)的mAb和L的各種形式捆捆捆。mAb和L的濃度(du)數據(ju)一hua)閿美叢zai)藥物開發的不同階段幫助做出具體的決(jue)策(ce)隐藏隐。在(zai)臨床前研究中铸铸铸,可能沒有相關(guan)試劑(ji)用于開發定量mAbfree的方法(fa)够怪。mAbfree和mAbtotal(當沒有檢測mAbfree的方法(fa)時)的定量數據(ju)將用于評估系di)潮├讀時間過程與(yu)毒性研究結果的關(guan)系暮暮,並預測人體起始劑(ji)量的安全余量绅绅士。通常情況下(xia)都都,mAb給(gei)藥的mu)亮炕 溝醚 ye)中mAb的濃度(du)reng)凍美美,因而mAbtotal與(yu)mAbfree相近並可以作為mAb活性的指標中中,進而基于PK-PD模(mo)型(xing)計算來決(jue)定采用多(duo)大劑(ji)量愣愣泰。在(zai)臨床評估中难难难,會使用特定試劑(ji)測定mAbfree或mAbtotal以描(miao)述mAb藥物在(zai)人體中的分布情況进去进,並將mAb的暴露量與(yu)其安全性和有效性yue) 燈鵠礎M 保 燦兄詬玫乩斫Ab-L的動(dong)力學平凡很,為後期臨床研究時選擇(ze)給(gei)藥方案(an)提供相關(guan)信(xin)息震荡震。在(zai)藥物開發中fgggg,越來越多(duo)的研究人員選擇(ze)使用靶標配體(L)的濃度(du)數據(ju)來指導決(jue)策(ce)回回。例如殊殊殊,Lfree的數據(ju)可用于指導給(gei)藥劑(ji)量和頻率的選擇(ze)烧烧你。對L動(dong)力學的理解有助于確定維(wei)持受體佔用率所需的mAbfree的有效濃度(du)qu)Tzai)許多(duo)情況下(xia)开开,由于Lfree的濃度(du)很(hen)低(di)一声声,並且可能隨分析條件的變化而變化率先走,定量數據(ju)可能是不可靠的器器武。另一種方法(fa)是考(kao)查(cha)給(gei)藥後Lfree的變化趨勢(shi)20002,而不是依賴(lai)其絕對值它它。Ltotal提供了mAb活性的證(zheng)據(ju)猫猫,此外日日,如果mAbL的結合改變了靶點(dian)表(biao)達量(例如L的高度(du)積累)颤颤,可能需要提醒(xing)研究人員注意安全性的問題冷冷。可以在(zai)PK/PD模(mo)型(xing)中强她强,使用Ltotal來推斷Lfree的濃度(du)qu)8ju)Ltotal困师难、Lfree以及(ji)mAbfree或者(zhe)mAbtotal的適當信(xin)息示示提,通過PK/PD建模(mo)來估計Lfree的體內結合親和力和抑制作用味味,這可能有助于給(gei)藥劑(ji)量和頻率的選擇(ze)什什什。由于待測物的nan)翁游(you)離/總/復合古古,free/total/complex)和用于定量這些形態的生物分析方法(fa)會影(ying)響藥物暴露量-時間過程的確定实飘实,因此在(zai)整個藥物開發計劃的背景下(xia)他他他,對生物分析數據(ju)的解釋保持一致是至關(guan)重要的化化时。此外相相挺,設計能夠(gou)解決(jue)相關(guan)科學問題的生物分析方法(fa)也很(hen)重要他他他。由于每個靶標及(ji)其相關(guan)疾病生物學的復雜性和獨特性下下边,應(ying)與(yu)數據(ju)的最終(zhong)用戶協商比比比,為每個藥物開發項(xiang)目精心制定定量相關(guan)形式的生物分析策(ce)略完完,並考(kao)慮(lv)藥物靶標生物學小小、藥物開發階段和包括試劑(ji)可及(ji)性在(zai)內的實際挑戰过过过。當前滿足(zu)所有要求(qiu)且令人滿意的生物分析方法(fa)少(shao)之又(you)少(shao)倒倒师,還需要更多(duo)的努力來開發相關(guan)方法(fa)估过过,所以目前大多(duo)數情況下(xia)只能使用不太理想的分析方法(fa)來支持藥物開發的某個階段耳耳较。在(zai)這種情況下(xia)好好,應(ying)該(gai)清楚(chu)地向所有利益攸關(guan)方傳達使用不太理想的分析方法(fa)時的注意事(shi)項(xiang)龙龙龙、對數據(ju)的影(ying)響和項(xiang)目的相關(guan)風險难道难,以確保做出恰(qia)當的決(jue)策(ce)恨恨。在(zai)一些文獻中混去,有些學者(zhe)使用串聯高效色譜-質shi)LC-MS/MS)方法(fa)來定量mAb可可圣。此種方法(fa)涉及(ji)黴消化好装好,將mAb轉化成小(xiao)的 段(以保持在(zai)一定的質荷比範圍內)秦秦秦。需要注意的是你凑你,mAb必須在(zai)黴消化前變性懒懒,確保mAb與(yu)L的分離句句几。因此分分分,LC-MS/MS方法(fa)可用于定量mAbtotal他他他。用于蛋(dan)白質shi) 康C-MS/MS方法(fa)將在(zai)後續文章中探討伸。雖然本文所述的問題和例子可適用于多(duo)種類型(xing)的生物藥直直直,但為了明確起見最最最,本文重點(dian)關(guan)注的是mAb及(ji)其相關(guan)的靶標配體L瓣落瓣。對于其它生物藥的復雜性近跑近,如蛋(dan)白質币币币、 和寡(gua)核 酸及(ji)其相互作用布块块,還需要進一步考(kao)慮(lv)擴(kuo)展(zhan)這里提出的概念夺夺,並在(zai)未來探討闹闹。就(jiu)實際的分析方法(fa)開發和結果數據(ju)的適當運(yun)用而言没没没,提出明確和果斷的建議是一個巨(ju)大的挑戰事闹闹。本文試圖確定在(zai)藥物開發的每個階段數據(ju)的合用性你升提,以便開發可以用于特定目的的定量分析方法(fa)文文文。更重要的是強調了分析方法(fa)的局限性(對于適當地解釋和使用數據(ju)而言)地地地。後續有機會將繼續探討mAbs和非(fei)mAbs生物藥的相關(guan)問題和挑戰消消地,如結合mAb的抗藥物抗體(ADA)小小里,敬請關(guan)注牵牵。特別(bie)聲(sheng)明本文如有疏漏和誤讀相關(guan)指南和數據(ju)的地方拉被拉,請讀者(zhe)評論和指正水水水。所有引用的原始信(xin)息和資料均(jun)來自已(yi)經發表(biao)學術期刊打扫扫、 官方網(wang)絡報(bao)道(dao)lai)裙gong)開渠道(dao), 不涉及(ji)任(ren)何保密信(xin)息别别。參考(kao)文獻的選擇(ze)考(kao)慮(lv)到多(duo)樣化但也不可能完(wan)備暖意暖。歡dui)ying)讀者(zhe)提供有價值的文獻及(ji)其評估浩浩特。擴(kuo)展(zhan)閱讀參 考(kao) 文 獻1. Lee JW, et al. Bioanalytical approaches to quantify “total” and “free” therapeutic antibodies and their targets: technical challenges and PK/PD applications over the course of drug development. AAPS J. 2011;13(1):99110.2. Wang W, et al. Monoclonal antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther. 2008;84(5):54858.3. DeSilva B, et al. Recommendations for the bioanalytical method validation of ligand-binding assays to support pharmacokinetic assessments of macromolecules. Pharm Res. 2003;20(11):1885900.4. Lee JW, et al. Fit-for-purpose method development and validation for successful biomarker measurement. Pharm Res. 2006;23(2):31228.5. Betts AM, et al. The application of target information and preclinical pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling in predicting clinical doses of a Dickkopf-1 antibody for osteoporosis. J Pharma-col Exp Ther. 2010;333(1):213.6. Kuang B, et al. Therapeutic monoclonal antibody concentration monitoring: free or total? Bioanalysis. 2010;2(6):112540.7. Baulieu EE. Some aspects of the mechanism of action of steroid hormones. Mol Cell Biochem. 1975;7(3):15774.8. Reverberi R, Reverberi L. Factors affecting the antigen-antibody reaction. Blood Transfus. 2007;5(4):22740.9. Lobo ED, Hansen RJ, Balthasar JP. Antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Pharm Sci. 2004;93(11):264568.10. Salimi-Moosavi H, et al. Novel approaches using alkaline or acid/guanidine treatment to eliminate therapeutic antibody interference in the measurement of total target ligand. J Pharm Biomed Anal. 2010;51:112833.11. Ezan E, Dubois M, Becher F. Bioanalysis of recombinant proteins and antibodies by mass spectrometry. Analyst.2009;134(5):82534.12. Dubois M, et al. Immunopurification and mass spectrometric quantification of the active form of a chimeric therapeutic antibody in human serum. Anal Chem. 2008;80(5):173745.13. Hagman C, et al. Absolute quantification of monoclonal antibodies in biofluids by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem. 2008;80(4):12906.14. Heudi O, et al. Towards absolute quantification of therapeutic monoclonal antibody in serum by LC-MS/MS using isotope-labeled antibody standard and protein cleavage isotope dilution mass spectrome-try. Anal Chem. 2008;80(11):42007.15. Luna LG, et al. Ultra performance liquid chromatography isotope dilution tandem mass spectrometry for the absolute quantification of proteins and peptides. Anal Chem. 2008;80(8):268893.16. Wang KY, et al. Multiplexed immunoassay: quantitation and profiling of serum biomarkers using magnetic nanoprobes and MALDI-TOF MS. Anal Chem. 2008;80(16):615967.17. Lowe PJ, et al. Relationship between omalizumab pharmacokinetics, IgE pharmacodynam-ics and symptoms in patients with severe persistent allergic (IgE-mediated) asthma. Br J Clin Pharmacol. 2009;68(1):6176.18. Lachmann HJ, et al. In vivo regulation of interleukin 1beta in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. J Exp Med. 2009;206(5):102936.19. Hormbrey E, et al. A critical review of vascular endothelial growth factor (VEGF) analysis in eripheral blood: is the current literature meaningful? Clin Exp Metastasis. 2002;19(8):65163.20. Beum PV, et al. Three new assays forrituximab based on its immunological activity or antigenic properties: analyses of sera and plasmas of RTX-treated patients with chronic lymphocytic leukemia and other B cell lymphomas. J Immunol Meth. 2004;289(12):97109.21. Beer PM, et al. Vitreous levels of unbound bevacizumab and unbound vascular endothelial growth factor in two patients. Retina.2006;26(8):8716.22. Blasco H, et al. Evaluation of a peptide ELISA for the detection of rituximab in serum. J Immunol Meth. 2007;325(12):12739.23. Ceze N, et al. An enzyme-linked immunosorbent assay for therapeutic drug monitoring of cetuximab. Ther Drug Monit. 2009;31(5):597601.24. Davis RA, et al. A novel method for quantitative measurement of a biomarker in the presence of a therapeutic monoclonal antibody directed against the biomarker. J Pharm Biomed Anal. 2008;48(3):897901.25. Li H, et al. Development of a method for the sensitive and quantitative determination of hepcidin in human serum using LC-MS/MS. J Pharmacol Toxicol Meth. 2009;59(3):17180.26. Wang R, et al. The profile of soluble amyloid beta protein in cultured cell media. Detection and quantification of amyloid beta protein and variants by immunopre-cipitation-mass spectrometry. J Biol Chem. 1996;271(50):31894902.
  • 博(bo)濟科技園自主研發他達拉非(fei)qia)?wu)水(shui)硫酸鈉(na)原料藥獲(huo)國家藥監局zhi)赴an)
    2021/05/18
    近日果他他,博(bo)濟醫(yi)藥子公(gong)司廣州(zhou)博(bo)濟生物醫(yi)藥科技園有限公(gong)司自主開發的他達拉非(fei)原料藥(登記號(hao)Y20210000073)和自主開發的無(wu)水(shui)硫酸鈉(na)原料藥(登記號(hao)Y20200001480)在(zai)國家藥品監督管(guan)理局成功備案(an)登記qia)K錮 fei)是PDE5的選擇(ze)性抑制劑(ji)纤细,適應(ying)癥為治療(liao)男(nan)性勃起功能障礙(ED系系系,Erectile Dysfunction)和治療(liao)男(nan)性勃起功能障礙(ED)合並良(liang)性前列腺增生(BPH待待,Benign Prostatic Hyperplasia)的癥狀(zhuang)和體征爷爷爷。無(wu)水(shui)硫酸鈉(na)是一種鹽類瀉(xie)藥壁壁,用于導瀉(xie)&m%&m。本品不易為腸道(dao)吸(xi)收致致,易溶(rong)于水(shui)愿愿愿,可在(zai)腸內形成shai)呱穩rong)液(ye)错错错,從而保持水(shui)分都都都,擴(kuo)張(zhang)腸道(dao)破破,增強蠕動(dong)比比,且具有化學刺激作用卸仿仿,但不損害腸黏膜回避避。本品在(zai)腸道(dao)內不吸(xi)收音音,服(fu)用後隨糞(fen)便排除(chu)上真真。博(bo)濟生物醫(yi)藥科技園目前可提供他達拉非(fei)qia)?wu)水(shui)硫酸鈉(na)原料藥的生產近近作、銷售和技術轉讓服(fu)務鹰雄,歡dui)ying)國內外客戶垂gua)∫庖舛A 等饲嵋禾錆8聯系方式︰020-66266009 19866138656
  • 最新消息!國家藥監局發布《藥品上市xie)蟊涓guan)理辦法(fa)(試行)》
    2021/01/13
    今天(1月13日)下(xia)午(wu)群小小,國家藥監局官網(wang)發布ji)恕兌├飛鮮瀉(xie)蟊涓guan)理辦法(fa)(試行)》的公(gong)告这这。《藥品上市xie)蟊涓guan)理辦法(fa)(試行)》共(gong)涵蓋總則抢抢,變更情形他他关,變更管(guan)理類別(bie)確認及(ji)調整停住停,變更程序被被浊、要求(qiu)和監督管(guan)理前前三,附則5大章節35項(xiang)條款悉唆唆。值得一提的是猫收收,為配合《藥品上市xie)蟊涓guan)理辦法(fa)(試行)》的實施稍稍,公(gong)告中還專門發布ji)恕豆guan)于實施<藥品上市xie)蟊涓guan)理辦法(fa)(試行)>的說明》《<藥品上市xie)蟊涓guan)理辦法(fa)(試行)>政策(ce)解讀》《藥品上市許可持有人變更申報(bao)資料要求(qiu)》三(san)個附件文mu)!兌├飛鮮瀉(xie)蟊涓guan)理辦法(fa)(試行)》予發布之日起正式實施丽动丽。為貫徹《藥品管(guan)理法(fa)》有關(guan)規定出出罪,進一步加強藥品上市xie)蟊涓guan)理亏亏亏,國家藥監局組織(zhi)制定了《藥品上市xie)蟊涓guan)理辦法(fa)(試行)》御力,現予發布分分躁,自發布之日起施行铺茶茶,此前規定與(yu)本公(gong)告不一致的mo) 員竟gong)告為準她她她。各省級藥品監管(guan)部門應(ying)當落實轄區內藥品上市xie)蟊涓喙guan)責任(ren)里里,細化工作要求(qiu)于说于,制定工作文mu) 魅飯?魘畢蓿 ├紛  guan)理和生產監管(guan)應(ying)當加強配合光蓝光,互為支撐地地,確保藥品上市xie)蟊涓喙guan)工作平穩有序開展(zhan)细细细。特此公(gong)告虎虎虎。附件︰1.藥品上市xie)蟊涓guan)理辦法(fa)(試行)2. 關(guan)于實施《藥品上市xie)蟊涓guan)理辦法(fa)(試行)》的說明3. 《藥品上市xie)蟊涓guan)理辦法(fa)(試行)》政策(ce)解讀4. 藥品上市許可持有人變更申報(bao)資料要求(qiu)   國家藥監局   2021年(nian)1月13日
  • CDE官網(wang)發布《晚期肝(gan)細胞癌臨床試驗(yan)終(zhong)點(dian)技術指導原則》
    2020/12/23
    11月30日初初初,CDE官網(wang)發布ji)恕鍛砥詬gan)細胞癌臨床試驗(yan)終(zhong)點(dian)技術指導原則》练训训。該(gai)文mu)han)了晚期肝(gan)細胞癌常用終(zhong)點(dian)指標走走、探索性試驗(yan)設計及(ji)終(zhong)點(dian)考(kao)慮(lv)地地、關(guan)鍵注冊試驗(yan)設計及(ji)終(zhong)點(dian)考(kao)慮(lv)等5大章節一手手,于11月30日zhao)絞凳 /div>
博(bo)濟醫(yi)藥
Boji pharmaceutical
  • 成立時間
    創建于2002年(nian)
  • 所屬行業
    合xian) 芯孔櫓zhi)
  • 市場(chang)地位(wei)
    國內CRO龍頭企業;國際知名企業生生生。
  • 員工數量
    近700多(duo)名醫(yi)藥研究人才
  • 發展(zhan)歷程

    經過十八年(nian)的發展(zhan)回回回,博(bo)濟已(yi)發展(zhan)成為能提供一站式全流程服(fu)務的CRO聚类,在(zai)技術實力横横横、服(fu)務質量等多(duo)方面處于行業領先ren)wei)置乃白乃,成為我國本jiu)RO公(gong)司的龍頭企業门门门。

  • 企業文化
    戰略目標︰ 鞏固國內領先 實現國際領先 打(da)造百年(nian)品牌(pai)恩恩。經營理念︰ 替客戶著想 為客戶服(fu)務 與(yu)客戶共(gong)進步 致力于提供新藥臨床前研究好多多。
合作理念

我公(gong)司一直(zhi)秉承xiao)白ㄒ怠 閑xin)币币递、進取(qu)小舞舞、和諧chang)鋇睦砟睿 zai)新藥臨床研究領域經過近十年(nian)的風雨(yu)征程够够,實現了飛速的發展(zhan)和跨越万万万,取(qu)得了令人矚目的成績(ji)陌陌陌。

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